155226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-19-nor-progeszteron-származékok előállítására
11 savanhidridek és tiolszármazékok, valamint a kefének, jöhetnek tekintetbe. Átészterezési műveletekhez rövidszénláncú alkilészterek is alkalmazhatók. A 17-helyzetben álló szabad hidroxilcsoport éterezése célszerűen oly módon történhet, hogy a hidroxilvegyület valamely megfelelő halogeniddel vagy szulfonsavészterrel reagáltatjuk; előnyösen jodiddá! reagáltathatunk ezüstvegyületek, mint frissen lecsapott ezüstoxid, ezüsthidroxid vagy ezüstkarbonát jelenlétében. Ha- 1( logenidként elsősorban metil-, etil-, propil-, izopropil- és n-Jbutilklorid, -bromid és -jodid alkalmazható. A halogenidet előnyösen feleslegben alkalmazzuk; a reakciót szobahőfokon vagy kissé felemelt hőmérsékleten, keverés közben folytatjuk le, valamely a reakció szempontjából közömbös (polaris oldószer, mint formamid, dimetiKortrnamid vagy dimetilszulfoxid jelenlétében. Vízlekötőszer, pl. magínéziumszulfát hozzáadása előnyös lehet. Felhasználhatók azonban a 17-äiidro'Xilcsoport éterezésére az irodalomból ilyenfajta vegyületek éterezésére alkalmasnak ismert összes további módszerek is. A 17-helyzetben adott esetben jelenlevő észterezett hidroxilcsoportok a találmány szerinti eljárás keretében fel is szabadíthatók. Az észterezett 17-íhidroxil-csoportók elszappanosítása az irodalomból ismert módszerékkel történhet. '•if Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a vegyületet ' erős alkáliákkal, mint alkálihidroxiddal vagy alkálikarbonáttal, pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal vagy káliumkanbonáttal, valamely erre alkalmas oldószer ben, pl. vizes alkoholban, előnyösen felemelt, pl. kb. 30—iHOO C° hőmérsékleten kezeljük. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai az alábbi módon állíthatók elő: A (II) általános képletű vegyületek előállítása 40 oly képpen történhet, hogy valamely 3/?-aeiloxi- (előnyösen acetoxi) -Ii6-metilén^l7a-hidroxi-5i(6)-pregnén-20-ont először hipohalogénessavval, pl. hipohrómsavval (HOBr) 3/?-aeiloxi (előnyösen acetoxi-) -Sa-halogén- (előnyösen .g -bróm) Sß-hiaroxi-l^ß-halogeTimetü- (előnyösen -brómmetil) -l,6,:17«-oxido-pregnán-;2i0-onná alakítunk át. Ez utóbbiból nitrozálás útján a megfelelő 6/?-nitroziloxi-vegyületet kapjuk, amelyet besugárzás útján 3/?-aiciloxi- (előnyösen 5 „ -acetoxi) -^«-halogén- (előnyösen -bróm) -6ß-hidroxi-il!6y?-(halogénmetil- (előnyösen -brónirrietil) -lB^ia-oxido-ig-oximino-pregnán^O-onná alakítunk át. Az oximból dezoximezés, ezt követő oxidáció, majd dehalogénezés útján a 3ß- s5 -aeiloxi- (előnyösen -acetoxi) -Sia-halogén (előnyösen -bróm) jß^-hidroxi-lß/Mralogenmetil(előnyösen -brómmetil) -16,17a-oxido-pregnán-2iO-on-Hl9-fcarbonsav 10,16-hemiacetálján és 19,6--laktansján keresztül kapjuk a (II) képletű 60 (R2 =COOH, R=OH) kiindulóanyagót. Ebből észterezés ill. éterezés útján nyerhetők az oly (II) képletű kimdulóanyagok, amelyekben B^ ill-R helyén észterezett karboxilcsoport ill. észterezett vagy éterezett hidroxilcsoport áll. 15 12 Elszappanosítás vagy adott esetben részleges elszappanosítás útján jutunk az oly (II) általános képletű kiindulóanyagokhoz, amelyekben Rí = OH. Az olyan (II) képletű kiindulóanyagok, amelyekben ^ = OH és R2 = COOH, előállíthatók továbbá a megfelelő 3/J-hidroxi-lO-cián-ílQ-nor- vagy 3^aciloxi-10^cián-19-norvegyületekből is, autoklávban történő alkalikus elszappanosítás útján. A (ILI) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagok pl. oly módon állíthatók elő, hogy Iß-metilon-S-pregnen-S^^lTa-diol-BO-on^-diacetatot HOBr ill. HOCI segítségével 5«nhalogén-16--metilén-pr egnán-3l/S,6/?-!l 7a-tr iol-2!0-on-3,17--diacetáttá alakítunk és ezt ólomtetraacetáttal 5ia-halogén-i6,19-oxido-16-metilén-preg'nán-3l/?, 17aMdiol-20-on-3,17~diacetáttá oxidáljuk. Ezt azután egyrészt szappanosítás, ezt követően krómtrioxid^piridmes 3-helyzetbeli oxidáció, káliumacetáttal metanolban történő dehidrohalogénezés, a 6,19-oxid-gyűrű cinkkel és ecetsavval lefolytatott reduktív felhasítása és a kapott 19--hidroxi-vegyület krómtrioxid-piridinnel történő oxidációja útján 3,l;9,10-trioxo-16-metilén-4--pregnén-17«-oHá, másrészt pedig reduktív dehalogénezés (lítiummal cseppfolyós ammóniában az 5«-klór-vegyület esetében, ill- cinkkel és ecetsavval 4ö—50 C°-on az 5ia-brőm-vegyület esetében) és a kapott liö-metilén-S^pregnén-S/J,-17a,19-triol-!20-on-3,íl7-diaoetát krómtrioxid-piridines oxidációja útján lß-metilen-lig^Q-dioxo-S-pregnónH3/3,í17a-diol-diaicetáttá alakítjuk át. Az utóbbi vegyület elszappanosítása útján juthatunk a szabad 3/?,il7a-diolhoz. A (IV) általános képletű vegyületek a megfelelő 16-brómmetil-16,17;a-oxido-il9-oximino-vegyületekből ill. ezek 19-nitrozo-izomérjeiből (e vegyületek dimér alakban fordulnak elő) dehidratizálás, majd ezt követően jégecetben cinkporral való kezelés útján állíthatók elő. A li6~metiMí6a,17a"-oxido-l:9-nor-pirogeszteron a 16-dehidro-9-nor-pi, ogeszteron diazometánnal történő metilezése, majd a 16))17)4settőskötés hidrogénperoxiddal, alkalikus közegben lefolytatott epoxidálása útján nyerhető. A 1'6-dehidro-19-nor-progeszteron dioszgenin^acetátból állítható elő; e vegyületből HOBr addicionálása útján a megfelelő 5ia^brám-6/?~h.idroxi-,származékot kapjuk, az ebből nyert megfelelő 6/?-nitritből fénnyel való besugárzás útján a 3i/?-acetoxi-5a-br o'm-iß/J^hidroxiJl 9-oxiamino-vegyülethez j utunk. Ez utóbbiból nátriumnitrittel és sósavval tetrahidrofuránban a megfelelő aldehid 6,19--laktolja nyerhető, amelyet azután krómsavval Sa-brom-iß/S-hidroxi-S^ß-dihidro^dioszgenin-acetált-19-karbonsav-6,:19-laktonná alakítunk. A dioszgenm-oldalláne Marker-lebontása útján (amikoris a pszeudo-szapogenint adó reakciólépésben az acetoxi-csoportokat savasán elszappanosítjuk és az ezt követő krómtrioxidos oxidáció során egyidejűleg a 3^-fhidroxi-5a-brámcsoportot J4-#-íketonná alakítjuk) «jö-hidroxi^^lß-ipreginadien-iSvaO-dion-ig-karbonsav-ie.ig-laktont kapunk, amelyből cinkkel és jégecettel 6
