155226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-19-nor-progeszteron-származékok előállítására
9 155226 10 ció során az 5(6)-íhelyzetben esetleg jelenlevő kettőskötés az energetikailag kedvezőbb 4(5)-halyzetbe vándorol át. A 3- és/vagy 20-helyzetben levő védett ketocsoportok ennek során felszabadulnak. A megfelelő ketálok pl. savak, mint sósav, kénsav vagy p-toluolszulfonsav hatására hasadnak le. A fotokémiai dekarbonílezési eljárás egyik változata esetében oly módon járhatunk el, hogy egy (III) képletű 4(5)-dehidro-13 r 19,20-trioxo-16-'metilén-pregnán-származékot (R3 = 0, kettőskötés a 4(i5)-nhelyzetben) oly módon sugárzunk be pl. egy kisnyomású higanylámpával szobahőfokon, hogy főtermékként ill. a főtermékek egyikeként egy (VII) képletű 4,10--ciklo-5/?-íormil-vegyület — e képletben R jelentése megegyezik a ifenti meghatározás szerintivel — képződjék. Ez az aldehid azután pl. acetonbam káliumpermanganáttal a megfelelő 4,10Hciklo-5,/?-ikarbonsavvá oxidálható- Ha ezt a savat 200 C° körüli hőmérsékletre hevítjük, akikor dekaírboxileződés közben ugyancsak a kívánt (I) képletű termékhez jutunk. A fentebb leírt reabciósorozat egy különleges esete a (III) általános képletű vegyületek e találmány szerinti fotokémiai dekarbonilezésének. Előállíthatjuk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket a találmány egy további lehetséges kiviteli módja értelmében oly módon is, hogy egy (V) általános képletű laktont egymást követően vagy egyidejűleg redukálószerrel kezelünk és dekarboxilezünk, (V) általános képletű laktonként előnyösen 5a-klór- ill. 5«-lbróm-'6/?[,ll , 7ia-dihidroxi-ll6-'metilén-pregnán-i3,!2í0--dion-1 ÍJ-karbonsav-i6,!li9-lakton, &ß,l 7a-dihidroxi^ll6-metilénH4-pregnén-l3,2i0-dion-!l l 9^siav-i6,li9--lakton, valamint ezek 17-észterei és 17-éterei alkalmazhatók. Lehetséges, sőt előnyös is oly eiegyeket alkalmazni kiindulóanyagként, amelyek részben 5ia-halogén-3-ketonokból és nagyobb részben zl^-S-ketonokból állnak; ilyen eiegyeket nyers reakcióterimékként kapunk a szintézis előző lépésében. Az (V) képletű 5a-tfialogén-laktonok (R4 = H, R5 = Cl vagy Br) az adott reakciókörülmények között klórthidrogént ill. brómhidirogént adnak le és egy 4(5)kettőskötés képződik. A laktonngyűrű reduktív felhasításakor közbenső termékként a 16-metilén-íl 7 orJhidroxi-4-p:r egnén-3,20-dion-lQ -karbonsav (ill. ennek Valamely 17-észtere ill. 17--étere) keletkezik, ezt célszerűen nem különítjük el; e /^ketonsavból könnyen hasad le a kívánt módon széndioxid. Különösen célszerűnek bizonyult az eljárás e változatának oly módon történő kivitelezése, hogy az (V) képletű laktont (forrásban levő jégecetben cinkporral kezeljük. Előnyösen előbb feloldjuk az (V) képletű laktont a jégecetben, majd forralás és keverés közben adagonkint adjuk hozzá a cinkport. Ilyen körülmények között az (V) képletű lakton nemcsak redukálódik, hanem ugyanakkor dekarboxileződik is. A reakció kb. 5—30 perc alatt végbemegy. Az (V) képletű laktonok reduktív defcarboxilezése lefolytatható továbbá oly módon is, hogy jégeoet helyett valamely alkoholt, pl. etanolt, izopropanolt vagy metanolt alkalmazunk, vagy pedig a laktont cseppfolyós ammóniába lítiummal kezeljük. 5 A találmány szerinti eljárás egy további lehetséges kiviteli módja értelmében' az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatók, hogy 6'/?,17a-dihidroxi-l!6-metilén-l'9-nor^pregnán-(3,:20^diont ill. ennek 17-észtereit vagy 10 17-étereit (VI általános képletű vegyületek) dehidratizalj.uk. Vízlehasítószerként elsősorban savas jellegű szerek, mint erős savak, savhalogenidek vagy savanhidridek, pl. perklórsav, p-toluolszuÜfonsav, hangyasav, tionilklorid, íoszíoroxi-15 klorid, p-toluolszulfonilklorid, metánszulfonilkloirid vagy ecetsavanhidrid jönnek tekintetbe. A reakciót előnyösen valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mint piridinben, dimetilformamidban, acetonban, dioxán-20 ban, valamely alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban, klórozott szénhidrogénban, előnyösen metilénkloridban vagy kloroformban folytathatjuk le- Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy oldószerként a dehidratizálószer feleslegét alkal-25 mázzuk. A reakeióhőmérséklet előnyösen 0 C° és az alkalmazott oldószer forrpontja között lehet; a reakció végbemeneteléhez néhány perctől esetleg több napig terjedő idő lehet szükséges. A dehidratizálás alkalmával a valószínűleg elő-30 szőr az 5):6)-helyen képződött kettőskötés az energetikailag kedvezőbb 4)5)-helyzetbe vándorol. A l'74ielyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek kívánt esetben 35 észterezhetők vagy éterezhetők is. Észterezőszerként bármely, fiziológiai szempontból elviselhető sav vagy az ilyen savak észterezésre alkalmas származékai felhasználhatók. Így pl. az alábbi szabad savak és észterezésre 40 alkalmas származékaik jöhetnek tekintetbe: karbonsavak, mint ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, trimetilecetsav, kapronsav, önantsav, kaprilsav, palmitinsav, undecilénsav, benzoesav, hexahidrobenzoesav, ciklo-45 pentil-, ciklohexil- vagy aril-ecetsavak és -propionsavak, mint fenilecetsav, vagy fenilpropionsav, továbbá Ehalogénkarbonsavak, mint klórecetsav, étersavak vagy heterociklusos savak, mint furánk-karbonsav vagy nikotinsav. Víz-50 ben oldható származékok előállítása céljából adott esetben dikarbonsavakkal, aminokarbonsavakkal vagy alkilaminokarbonsavakkal, továbbá foszforsawal vagy kénsawal is észterezhetünk. Ily módon pl- oxalátok, szukcinátok 55 vagy maleátok, továbbá az aminokarbonsavészterek, pl. aszparaginsav- vagy dietilaminoecetsavészterek addíciós sói, elsősorban hidrokloridj-ai állíthatók elő. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyek észterezett hidroxil-60 csoportot tartalmaznak, ilyenfajta észtersók is lehetnek; így pl. előállíthatók a savanyú oxalátok, szukcinátok, {foszfátok vagy szulfátok nátriumsói és adott esetben helyettesített ammóniumsó is. Észterezésre alkalmas származék-65 ként a szabad savon kívül a savhalogenidek, 5
