155226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-19-nor-progeszteron-származékok előállítására
155226 8 mány szerinti eljárás egy további kiviteli alakja értelmében oly módon is előállíthatók, hogy egy (IV) képletű 4(5)- ill. 5i(6)-dehidro-10-cián^lfi-metilén-ilfl-nor-pregnán-származékból a keto^csoport átmeneti ketálozása után a nitril- 5 csoportot alkoholos közegben valamely alkálifém vagy valamely alkáliamid behatása útján lehasítjuk- (IV) általános képletű vegyületként előnyösen i3í/?,'li7!awdihidroxi-ilíO-icián-J16-metilén-10 - l'9-norH5-pregnén-2iO-on, ! 0-iciá:n-;i 6-metilén-17a-hidroxi-il9-nor-progeszteron, valamint ezek 3-észterei, 17-észterei, 3,117-diészterei, 17-éterei és 3-észter-[ 17-éterei alkalmazhatók. A (IV) képletű kiinduló'anyagokat előnyösen valamely vízmentes alkoholban, pl. metanolban vagy eta- 15 nolban, adott esetiben valamely közömbös oldószerrel, mint toluollal vagy dioxánnal együtt oldjuk, majd valamely alkálifém szuszpenzióját vagy valamely, adott esetben „in situ" képezett alkáliamid szuszpenzióját adjuk hozzá. ,„ A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, pl. forralással visszük véghez. Különösen lítium-, nátrium-, kálium- vagy nátriumamid szuszpenziója alkalmazható. A kapott adduktot azután pl. alkoholnak vagy víznek a reakció- 2s elegyhez való adása útján hidrolizáljuk és az így képződött (I) képletű vegyületet extrakcióval vagy vízből, adott esetben hűtéssel történő kicsapás útján különítjük el. A (IV) általános képletű kiindulóanyagokban adott esetben je- _ lenlevő 3- és/vagy 17-ihelyzetű észterezett hidroxilcsoportok az eljárás e kiviteli alakja esetében rendszerint elszappanosítást szenvednek-A keto^csoportok átmeneti ketálozása a szokásos módon történhet. Eljárhatunk pl. oly 35 módon, hogy a (IV) általános képletű kiinduló vegyületet p-toluolszuifonsavval és valamely glikollal, mint etilénglikollal benzolban 3—30 óra hosszat forraljuk és benzolt és vizet azeotroposan ledesztillálunk a reakeióelegyiből; 40 így a megtelelő 2i0'^ketálhoz ill. 3,2!0-diketálhoz, pl. etilénketálhoz jutunk,. Az ilyen ketálok pl. híg szervetlen savval, mint kénsawal, valamely erre alkalmas oldószerben, mint metanolban szobahőmérsékleten vagy forralás út- 45 ján hasíthatok hidrolitikusan a 2i0-ketonná ill. 3,2'0-diketonná. Ha. a (III) ill. (IV) általános képletű kiindulóanyagokból a formil- ill. ciáncsoport lehasítása útján kapott vegyületben a 3-helyzet- 50 ben hidroxilcsoport áll, akkor ezt a fentebb már leírt módon, enyhe oxidálószerrel való kezelés útján alakítjuk a megfelelő 3-keto-csoporttá. Az (I) általános képletű vegyületek a talál- K5 mány szerinti eljárás egy további kiviteli alakja esetében előállíthatók oly módon is, hogy li6/ 5 L metil-!l6tt,íl7a-oxidoHl ! 9-nor-progeszteront egy erős savval vagy Lewis-savval kezelünk. Savként előnyösen ásványi savak, mint go kénsav, sósav vagy brómhidrogénsav alkalmazhatók. Jól megfelelnek erre a célra az alkil- vagy arilszuJfonsavak, különösen, a benzoles p-toluolszulfonsav is. E savak igen csekély, pl. katalitikus: mennyiségben, de ekvimolekulá- g5 ris mennyiségben vagy feleslegben is alkalmazhatók. A reakciót célszerűen valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben folytatjuk le. Oldószerként pl. az alábbiak alkalmazhatók: alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, tec.butanol vagy amilalkohol, szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, klórozott szénihidrogének, mint széntetráklorid, kloroform, metilénklorid vagy diklóretán, továbbá éterek, mint dimetiléter, dietiléter, diizopropiléter, tetralhidrofurán vagy dioxán, észterek, mint metilacetát vagy etilacetát, ketonok, mint aceton vagy butanon, továbbá jégecet, ecetsavanhiidrid," vagy az említett oldószerek elegyei. Elvileg minden olyan oldószer alkalmazható, amely a kiindulóanyagokkal és a végtermékkel nem lép reakcióba és a kiindulóanyagul szolgáló szteroidot legalább kissé oldja. A reakciót célszerűen melegítéssel, pl. visszafolyató hűtő alatti, forralással folytatjuk le. Dolgozhatunk azonban alacsonyabb hőmérsékleten, pl. szobahőífokon is. A reakcióidő néhány perctől több napig terjedhet, a hőmérséklettől és az alkalmazott oldószertől függően. Az (I) általános képletű lö-metilén-tlö-nor-progeszteron-származékok előállíthatók továbbá a (III) általános képletű aldehidek fotokémiai dekarboxilezése útján is. Kiindulóanyagként erre a célra előnyösen a fentebb említett ilyen vegyületek, valamint a megfelelő 3- és 20-monoketálók és 3,20-diketálok, előnyösen a megifelelő etilénketálok alkalmazhatók. A reakciót oly módon folytathatjuk le, hogy az aldehidet valamely közömbös oldószerben, előnyösen rövidszénláncú alkoholban, mint metanolban vagy etanolban, vagy pedig ciklohexánban oldjuk és az oldatot egy szokásos rendszerű kis- vagy nagynyomású égővel besugározzuk. Bázis, mint káliumkarbonát hozzáadása olyan esetekben előnyös, amikor a molekulában savakkal szemben érzékeny csoportok vannak jelen. A reakció lefolyását előnyösen vékonyrétegű kromatográfiával ellenőrizzük; a reakció —<&0 C° és az alkalmazott oldószer forrpont ja közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon folytatható le és teljes végbemeneteléhez általában 1/2 órától 48 óráig terjedő idő szükséges. A fotokémiai átalakítások esetében egyébként szükséges szigorú oxigén-kizárás, valamint az egyéb gyök-befogó anyagok kizárása e reakció során nem szükséges. Ha a fotokémiai dekarbonilezés útján oly termékhez jutunk, amely még nem tartalmazza a kívánt 4-en-3,,20-dion-rendszert, akkor az ilyen termékek még átalakítandők az (I) képletű végitermékké. így a 3-heryzetben adott esetben jelenlevő észtercsoportot el kell szappaxnosítani, ami előnyös metanolos vagy etanolos kálium- vagy nátriumhidroxid-oldattal váló kezelés útján történhet. A 3-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó terméket célszerűen krómsavval aoetonban vagy pridinben oxidáljuk a megfelelő 3Jketonná- Az ilyen oxidá-4
