155226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-19-nor-progeszteron-származékok előállítására
155226 5 ' 6 mérsékleten, pl. az alkohol forrpontján történő alkalmazásával folytatható le. Lehasítható azonban a karboxilcsoport alkáliák, különösen tercier bázisok, mint trialkilaminok, piridin, kinolin vagy izokinolin alkalmazásával, hevítés mellett, pl. kb. 70—|13I0 C° hőmérsékleten és ezt követően valamely szervetlen bázisos vegyülettel, mint nátriumhidroxiddal, nátriumacetáttal vagy nátriumhidrogénkarbonáttal, rövidszénlánoú alkoholban, szobahőmérsékleten történő kezelés útján is. A 10-karboxi-liß-metilen-ilQ-nor-szteroidokban, amelyek egy 3-keto-csoportot és egy 5!(6)Hkettőskötést tartalmaznak, a savas dekarboxilezés során az 5(6)^kettőskötés a 4(6)-helyzetbe vándorol át. Ezzel szemben a tercier bázisokkal történő dekarboxilezés esetén először az 5;(6)-dehidro- és 5l(10)-dehidro-vegyületek elegyét kapjuk, ezek azután szervetlen bázissal, pl. káliumhidroxiddal, metanolban szobahőfokon történő kezelés útján izomerizálhatók a kívánt 4(5)-dehidro-3--kfeto-szteroidokká. Egyes esetekben előnyös, ha a karboxilesoport savas lehasítását valamely szerves hidrazid jelenlétében, különösen pedig egy Girard-reagens, mint Girard-reagens T jelenlétében folytatjuk le. Ez különösen olyan esetekben előnyös, amikor a reakcióelegyben az oxidáció útján kapott 3-keto-Bzteroidok mellett oly nemkívánatos melléktermékek is jelen vannak, amelyek nem tartalmaznak keto^csoportot. A keto-vegyületek Girard-reagens hozzáadása útján vízben oldódó származékaikká alakíthatók át és így a vízben nem oldódó melléktermékektől pl. éteres extrakció útján mentesíthetők. A 3-keto-szteroidok Girard-származékai azután szobahőlfokon, savval való kezelés útján könnyen ismét viszszaalakíthatók a ketoszteroid^alapvegyületté. Ennek során egyidejűleg dekarboxileződés is bekövetkezik, így tehát a szabad 10-karboxilcsoportot tartalmazó szteroidokból ezen az úton a megfelelő dekarboxilezett (I) képletű vegyületekhez jutunk. A dekarboxilezés lefolytatható továbbá termikus úton is, pl. a lO-karboxi-19-nor-szteroidok 50 C° és 250 C° közötti hőmérsékletre való hevítése útján; ez adott esetben valamely közömbös hígítószerben, pl. paraffinban történhet. A 3-hidroxilicsoport oxidációja, a dekarboxilezés és adott esetben a 17-helyzetben történő elszappanosítás ill. éterezés vagy észterezés a (II) általános képletű vegyületeken tetszőleges sorrendben vagy egyidejűleg is lefolytatható. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében az oly (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí helyén hidroxilcsoport, R2 helyén pedig karboxilesoport áll, oxidáció, ezt követő dekarboxilezés és 17-észterezés útján alakítjuk az (I) képletű termékké, mimellett a dekarboxilezés és a l^-észterezés egyidejűleg vagy egymást követően történhet. A találmány szerinti eljárás e kiviteli alakja esetében közbenső termékként egy 3-keto-5í(6)-delhidro-17-R-19-sav képződik. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyékben R helyén észterezett hidroxilcsoport áll, előnyösen oly módon is előállíthatók, hogy valamely (II) általános képletű 5(6)-dehidro-lö-metilén-szteroidot, amelyben Rx hidroxilcsoportot, R2 karboxilcsoportot, R pedig észterezett hidroxilcsoportot képvisel, oxidálunk, majd ezt követően dékariboxilezünk. Az oly (II) általános képletű kiindulóanyag alkalmazása esetén, amely a 3-, 17- és lO-helyzetben észterezett hidroxilcsoportokat ill. észterezett karboxilcsoportot tartalmaz, előbb enyhe reakciókörülmények között, pl. sósavval vagy acetilkloriddal metanolban, szobahőfokon való kezelés útján felszabadítjuk a 3-hidroxilcsoportot, ezután a szabad 3-hidroxilcsoportot 3-ketocsoporttá oxidáljuk, majd a 10-karboxilcsoportot pl. vizes metanolos nátriumkarbonát-oldattal való kezelés útján felszabadítjuk, végül pedig dekarboxilezünk. Ily módon oly (I) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyekben R helyén észterezett hidroxilcsoport áll. Ha a 3- ill. lO^helyzetben adott esetben jelenlevő észterezett hidroxil- ill. karboxilcsoportnak az oxidáció ill. dekarboxilezés előtt szükséges elszappanosítását erős alkálival folytatjuk le, akkor a 17-helyzetben esetleg jelenlevő észterezett hidroxilcsoport szintén elszappanosítási szenved. A találmány szerinti eljárás egy másik lehetséges kiviteli alakja esetében egy (III) általános képletű 4(5)- ül. 5í(6)-déhidro-li6-metilén-1'9-oxo-pregnán-származékot savas vagy alkalikus szerrel kezelve, a 10-helyzetű formilcsoport lehasításával alakítunk át a kívánt (I) képletű végtermékké. A (III) általános képletű vegyület formilcsoportja pl- erős savval, elsősorban ásványi savval, mint sósavval vagy kénsavval hasítható le; ezt a reakciót magasabb hőmérsékleten, pl. a kiindulóvegyület savval, közömbös oldószerben történő több órai forralása útján folytathatjuk le. Közömbös oldószerként pl. éterek, mint dietiléter vagy dioxán, szénhidrogének, mint benzol, klórozott szénhidrogének, mint kloroform, előnyösen azonban alkoholok, mint etanol alkalmazhatók. (III) általános képletű kiindulóanyagként előnyösen 16-metilénnl 7-thidroxi-4'9~oxo-progeszteron, 3«,il 7a-diihidroxi-I9,20-dioxo-ili6^metilén-5--pregnén, valamint e vegyületek 3- és 17-monoészterei, 3,íl7-diészterei, 17-éterei és 3-észter-H7-éterei alkalmazhatók. A (III) általános képletű kiindulóanyagokban a 17-helyzetben adott esetben jelenlevő észterezett hidroxilcsoportot a formilesoport alkalikus lehasítása alkalmával általában egyidejűleg szintén elszappanosítjuk; a formilesoport savas lehasításakor azonban ilyen elszappanosodás nem következik be. A kiindulóanyagban a 3-helyzetben adott esetben jelenlevő észterezett hidroxilcsoport mind savas, mind alkalikus formillehasítás esetén elszappanosodik. . Az (I) általános képletű vegyületek a talál-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
