155226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-19-nor-progeszteron-származékok előállítására
3 155226 erős savval vagy valamely Lewis-savval kezelünk, e) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben a 3- és/vagy 204ielyzetű ketocsoport funkcionálisan módosított alakban is lehet, fotokémiai úton dekarbonilezünk és adott esetben a termékben jelenlevő 3-helyzetű észtercsoportot hidrolizáljuk és/vagy a 3--helyzetű hidroxilcsoportot oxidáljuk és/vagy a funkcionálisan módosított ketocsoportot, ill- ketocsoportokat felszabadítjuk, vagy f) valamely (V) általános képletű vegyületet — e képletben R jelentése megegyezik a fenti meg-, határozás szerintivel, R4 hidrogénatomot és R5 klór- vagy brómatomot, vagy pedig R4 és R 5 együtt egy kettőskötést képvisel — egymás után vagy egyidejűleg egy redukálószerrel kezelünk és dekarboxilezünk, vagy pedig g) valamely (VI) általános képletű vegyületet — e képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, — vízlehasítószerrel kezelünk, és adott esetben a kapott (I) képletű termékben jelenlevő észterezett hidroxilcsoportot elszappanosítjufc és/vagy az adott esetben jelenlevő szabad hidroxilcsoportot észterezzük vagy éterezzük. Az (I)—i(IV) általános képletekben R szabad vagy pedig észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot képvisel; az utóbbi esetekben az éterező ill. észterező csoport előnyösen 1—18 szénatomot tartalmazhat. Előnyösek a helyettesített vagy helyettesítetlen alifás, cikloalifás vagy aromás karbonsavakból levezethető észter^csoportok, különösen a formiát-, acetát-, Propionat-, butirát-, valerát-, trimetilacetát-, kapronát-, önantát-, kaprilát-, kaprinát^, laurát-, palmitát-, undecilenát-, oleát-, sztearát-, hemioxalát-, hemiszukcinát-, benzoát-, fenilacetát-, 2-fenilpropionát-, hexahidrobenzoát-, 2^ciklopentilpropionát-, 2-iCÍklohexilpropionát-, klóracetát- és szulfoaeetát-esoportok. Alkalmasak továbbá a megfelelő foszfát- és szulfát-észterek, valamint az említett savas észterek sói, különösen a nátrium- és ammóniumsók. Éterként elsősorban az 1—4 szénatomot tartalmazó rövidszénlánoú alkiléter-esoportokkal, mint a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- és n-butoxi-csoportokkal képezett észterek, továbbá a szulifometoxi-származékok jöhetnek tekintetbe. A találmány szerinti eljárás a) alatt említett kiviteli alakja szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű 5i(6)~dehidro-lfi-metilén-szteroidokból állíthatjuk elő. A (II) általános képletű kiindulóanyagban az RÍ csoport szabad vagy észterezett hidroxilesoport, előnyösen szabad vagy egy rövidszénláncú acilgyökkel, különösen acetilgyökkel észterezett hidroxilcsoport, az R2 csoport pedig egy szabad vagy valamely alkohollal, különösen rövidszénláncú alkanollal, pl. metanollal vagy etanollal észterezett karboxilcsoport lehet. A 5 (II) általános képletű kiindulóanyagok előnyös példáiként a 3i/J,ll7a-dihidroxi^l; 6-metilén-5--pregnén-2iO-Qn-l'9-karbonsav és a 16-metilén--17iaHhidroxi-4-pregnén^3,20p-dion«19-karbonsav, valamint a megfelelő 3-észterek, 17-észterek, 10 3,17-diészterek, 17-éterek, 3-észter-17-áterek és e vegyületek rövidszénláncú alkilészterei említhetők. A (II) általános képletű kiindulóanyagok 3'ß-hidroxil-ícsoportját önmagában ismert módon, 15 valamely enyhe oxidálószerrel való kezelés útján 3-keto-csoporttá alakítjuk, ennek során a 3^helyzetben esetleg észterezett hidroxilcsoportot az oxidáció előtt el kell szappanosítani. Az eljárás e lépése a szteroidok 3-hidroxil-eso-20 portjának 3-keto-€sopo)rttá való oxidálására szokásos módszerekkel folytatható le. Oxidálószerként elsősorban krómsav és kénsav közömbös oldószerben, pl. acetonban vagy pridinben való oldata alacsony, pl- kb. 0—40 C° hőrnér-25 sékleten, vagy pedig ólom-tetraacetát piridinnel vagy más alkalmas oldószerrel, pl. benzollal, hexánnal vagy kloroformmal készített elegyei jöhetnek tekintetbe. Amennyiben a kiindulóanyagban a 17-helyzetben egy észterezett 30 hidroxilcsoport áll, úgy a 3-helyzetű hidroxilcsoport oxidációja az Oppenauer-dehidrálás feltételei szerint is lefolytatható. Ilyen célra pl. alummium-tere.foutilát vagy -izopropilát és aceton vagy ciklohexanon közömbös oldószer-35 rel, pl. benizollal vagy toluollal készített oldata alkalmazható. A reakciót előnyösen visszafolyató hűtő alatti forralással folytatjuk le. Az oxidáció lefolytatható mikrobiológiai úton, pl- a Flavobacterium dehydrogenans faj-40 hoz tartozó mikroorganizmusok alkalmazásával is. A Flavobacterium dehydrogenans táptalajaként pl. vizes 1'%-os élesztőkivonat-oldat alkalmaztató, 6,8 pH-értékre puff erezve. A baktériumkultúrát kb. 10—20 óra hosszat in-45 kubaijuk 28 C° körüli hőmérsékleten, majd hozzáadjuk a kiindulóanyagul szolgáló szteroidot. Az mkubáltatást azután szellőzés közben kb. 6—10 óra hosszat folytatjuk. A reakció előrehaladása ibolyántúli spektroszkópiával 50 vagy vékonyrétegű kromatografálással ellenőrizhető. A (II) általános képletű kiindulóanyag R2 csoportja az irodalomból ismert dekarboxilezési módszerekkel hasítható le, a lS-helyzetben 55 esetleg jelenlevő észterezett karboxilcsoportot előzőleg el kell szappanosítani, ami pl- savas vagy alkalikus szerekkel, előnyösen gyenge alkálival, mint vizes-alkoholos nátriumhidrogénkarbonát-oldattal való kezelés útján tör-60 ténhet. A dekarboxilezés pl. valamely szervetlen vagy szerves savnak, elsősorban ásványi savnak, mint sósav vagy kénsav, valamely erre alkalmas oldószerben, előnyösen rövidszénlán^ fi 5 cú alkoholban, mint metanolban, felemelt hő-2
