155222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indol-3-il-alkánkarbonsavszármazékok előállítására
11 7 b szerinti reakció alkalmazása válik szükségessé a megfelelő végtermék kialakítására. A nitrilén keresztül történő reakció 5 További általános módszer a IX. általános képletnek megfelelő találmány szerinti vegyületek előállítására azzal jellemezhető, hogy a para-helyzetben szufbsztituált fenilhidrazint levulinsavnitrillel reagáltatjuk, amikoris 2,5-he- 10 lyettesített-3-indolil-alkilnitrilt kapunk. Ez könynyen acilezhető az 1-helyzetben, A kapott termék a IX. általános képletű sawá alakítható át közvetlenül enziimatikus hidrolízis útján. Az enzimatikus hidrolízist nitriláz se- 15 gítségével végezzük, mely utóbbi az árpa, zab, káposzta, kelvirág, kelbimbó stb. leveleiben található. Az enzim a nitrileket közvetlenül karbonsavvá képes hidrolizálni (Thielman et al. Angew. Chem. Internat. Edit. 1, 118. oldal [19(62]). 20 A nitrilázt 0,1 mólos foszfátpúfiferrel extraháljuk 7,5 pH-értéken a zab- vagy árpalevélből. 1O0 ml pufiferoldat felhasználásával 10—50 g kivonat nyerhető. A nitrilt és az enzimet is. metanolban oldjuk, hogy 10—20% metanoitartal- 25 mat nyerjünk a végső 0,1—lO^/o enzimet és nitrilt tartalmazó anyag oldatokban. A hidrolízist szobahőmérsékleten való keveréssel végezzük, míg a pH értéket alkália hozzáadásával 7,0—8,0 értéken tartjuk. ,,0 A nitril felhasználása az 1-helyzet acilezése és az oldallánc savvá való átalakítása szempontjából könnyebb helyzetet teremt és ezzel elkerülhetők azok a nehézségek, amelyek akkor lépnek fel, ha az aeilezést valamely savészter oldal- s5 lánc esetében kellene kivitelezni, ezt követően pedig az észtert úgy kellene eltávolítani, hogy ez az 1-acilcsoportot ne érintse. A XLIV. általános képletű 3-cianometil-indolok tehát fontos intermedierek, a találmány szerinti eljárás fo- 40 lyamán-Alternatív acilezési módszer Az 1-helyzetben nem acilezett IX. általános 45 képletű indolésztereket az előzőek, során úgy acilezték, hogy az 1-helyzetű nátriumsót valamely acilkloriddal reagáltatták. Más acilezési módszerek, amelyek ehhez hasonlóan használhatók, a VI. folyamatábrán vannak szemléltetve. 50 Ezek az alternatív módszerek a IX. általános képletű 1-aicil-vegyületek előállítására, a találmány szerinti eljárás további kiviteli módjai közé tartoznak. Ennek megfelelően az LX. általános képletű észterek közvetlenül acilezhetők, 50 valamely savanhidriddel kámforban vagy hasonló imagas forrpontú szerves oldószcriben, vagy pedig, ha acilnitrileket az lnnátriumsókikal reagáltatunk. Az 1-helyzetű nátriumsót különösen kiemel- 60 jük, azonban olyan lehetőség is fennáll, hogy más alkáli- és föláalkálisokat, mint lítium, kálium sókat stb. szintén felhasználhatunk. Attól függően, hogy kiindulási anyagiként tercier butilésztert vagy más észtereket alkalmazunk, a 65 12 7a vagy 7b reakciómódszer felihasználásával a IX. általános képletű vegyületekhez juthatunk. Alternatív acilezési módszerként kiindulhatunk úgy is, hogy a XLV. általános képletű 2,5--helyettesített 3-indolil-aliíás ecetsavakat di-anionná alakítjuk át oly módon, hogy ezeket két ekvivalens alkálifémhidriddel melegítjük. Ezt pedig két ekvivalens acilhalogeniddel reagáltatjuk, amikoris a XLVI általános képletű 1-acilanhidrideket nyerjük. Az anhidrideket savak, rendszerint HCl, alkoholos oldatával szobahőmérsékleten átalakítjuk, attól függően, hogy milyen alkoholt alkalmaztunk éspedig vagy a XIV. általános képletű észterekké, vagy a XV. általános képletű tercier butilészterekké és azután a 7a vagy 7b szerinti reakciókkal a IX. általános képletű 1-acilezett savakká- Vizes hígított sósavval szobahőmérsékleten közvetlenül az 1--helyzetben acilezett savakhoz juthatunk. 1-aralkil-indolokból való szintézis Az l-acil-3-indolil-alifás savak szintézisének egyik problémája, a 3-helyzetű oldalláncban levő észter elszappanosítása az 1-acilcsoport megtámadása nélkül. A találmány szerinti vegyületek szintézisére hetedik módszerként az 1-aralikil vegyületek szintézisét ismertetjük, amelyek könynyen szappanosíthatók el a XLVIII. általános képletű szabad savakká. Az ilyen természetű vegyületek a sok módszer valamelyikével a megfelelő 1-acil vegyületekké oxidálhatók. A felhasználható módszerek abban állnak, hogy hidrogénperoxidot klórsavkatalizátor jelenlétében ecetsavas oldatban benzol-víz rendszerben vagy víziben oldott perszulfáttal vagy ruténiumoxiddal (Ru20 4 ) oxidálunk. Az előnyös módszer szerint iners oldószeres, mint pl. kloroformos közegben Végezzük az oxidációt keverés közben mangándioxiddal. A szintézis alternatív módszere az, hogy 1--aralkil-indolokból indulunk ki és ezeket 1-aralkil indolészterekké oxidáljuk (XLVII. általános képletű vegyület), mint azt az előzőekben az 1--aeilindolésztereik előállítása során leírtuk-Az 1-aralkilészterek és savak könnyen elkészíthetők, ha a megfelelő 1-helyzetben nem szubsztituált indolokat aralkilezzük vagy előnyösebb módon, a Fischer-fele indol szintézissel valamely N'-p helyzetiben szubsztituált fenil-N'-aralkilnidrazinnal és a megfelelő ketoészterrel végezzük a szintézist. A képződő 1-aralkil-indolésztert vagy elszappanosítjuk szabad savvá és azután az 1-acil vegyületté oxidáljuk, vagy az 1-acilészterré oxidáljuk és azután hidrolizáljuk azonos módon, mint ezt az előzőekben hasonló vegyületekre leírtuk. A találmány részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük: 1. példa: 2,25 g 2-nitro-5^metoxi-toluolt 25 ml éterben 0 C°-on 2,24 g kálium-tercier-butoxiddal keverünk. 6 óra eltelte után 2 ml etilacetát és 10 ml 6
