155222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indol-3-il-alkánkarbonsavszármazékok előállítására

155222 13 14 éter elegyét adjuk hozzá keverés közben. További két óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a kapott II. általános képletű vegyületet szűrjük és éterrel mossuk vízgőzimentes légkörben. 2. példa: Az 1. példa szerint nyert II képletű vegyületet 25 ml éterben szuszpendáljuk és két óra leforgása alatt keverés köziben és szobahőmérsékleten 10 ml éter és 3,4 g etilbrómacetát oldatát adjuk hozzá. Többórás keverés után az oldatot megsavanyítjuk kis feleslegben alkalmazott vizes ecetsavval, és a hőméirsékletet 0—5 C° között tartjuk. A vizes fázist elkülönítjük, az éteres fázist mossuk nátriumhidrogénkarbonát oldattal a feleslegben maradt sav eltávolítása céljából-Az éteres oldat beszűkítése és szárítása után a III. általános képletű vegyületet nyerjük. Ha a fenti műveletet etilészter helyett t-butilbróimacetáttal végezzük, akkor természetesen a megfelelő t-butilésztert nyerjük. 3. példa: A (III) általános képletű vegyület elszappanosítását úgy végezzük, hogy a 2. példa szerint kapott éteres oldatot, vákuumban betöményítjük és a nyers maradékot nyolc óira hosszat 100 ml 1%-os NaOH-al jégfürdőn keverjük. Az oldatot egyszer éterrel mossuk, sósavval megsavanyítjuk és gőztfürdőn 10—15 percig melegítjük. A keverék lehűtése után a terméket leszűrjük és az így nyert (IV) általános képlet szerinti nyersterméket közvetlenül hidrogénezhetjük. 4. példa: A 3. példa szerint kapott anyagból 10 g-ot szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson, 100 ml dioxániban, Raney-nikkel és 6,6 g pára-klórbenzoesavanhidri'd jelenlétéiben hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűredéket bepároljuk, amikoris az l-ip~klóirbenzoil-2-'metil-5--metoxi-indolilecetsavat nyerjük bepárlás során. A reakció során fokozatosan először ^-^'-amino-5'-metoxifenil)-levulinsav, majd /S-(2'-p-klórbenzoila!minoJ5'-imetoxiífenil)-levulinsav képződik, a gyűrűzáródás pedig feltehetően a bepárlás során megy végbe. A gyűrűzáróidást elősegíthetjük, ha a bepárlásnál savat, mint szerves savjellegű vegyületet pl. az aeilezéisnél képződő p-iklóir-lbenzoesarwat alkalmazzunk. A Raney-nikkel helyett 2 g 30%r-os szénre felvitt palládiumot is felhasználhatunk. Ha a 3- példa szerinti anyag helyett a 2. példa szerinti terméket használjuk fel, akkor a (Villa) általános képlet szerinti észterszármazékot nyerjük. 5. példa: A 4. példában leírt eljárást alkalmazzuk azzal az eltéréssel, hogy a reakíciákeverékhjez p-klórbenzoesavanhidridet nem teszünk és a 2. példa szerinti anyagból indulunk ki a 3. példa szerinti anyag helyett. A termék 2-metil-5-metoxi-3--indolilecetsavas etil- vagy butilészter, attól függően, hogy a 2. példa szerinti anyagból melyik észter kiindulási anyagot használtuk fel. 6. példa: 1 literes 3-nyakú lombikban 3,9 g (0,078 mól) 51%-os nátriumihidrid-ásványolajos szuszpenziót szuszpendálunk 150 ml desztillált dimetillforimamidban, és ehhez 0 C°-on keverés közben 9,5 g (0,040 m) etil-'(2;-metil-5-imetoxi-3-indolil)-aieetátot adunk 150 ml dimetilformamidban szuszpendálva- A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd 9,1 g (0,052 m) p-klór'benzoilkloridot adunk hozzá 50 ml dimetilformamidban szuszpendálva. Ez utóbbi szuszpenzió beadagolását cseppenként 30 perces időtartam alatt végezzük el. A reakció'keveréket további 30 percig keverjük 0 C°on, majd 12 óra hosszat hideg helyen állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután leszűrjük és a szilárd anyagot éterrel mossuk. Az- étert a szűredékhez adjuk, majd ezt vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A nátriiumszulfát leszűrése után megközelítőleg 7i5 g savval mosott alumíniumoxidot adunk az éteres oldathoz és a keveréket szárazra pároljuk. Az indollal bevont alumíniumoxidot egy 40© g-ot tartalmazó alumíniumoxidoB oszlop felső részére helyezzük töltetként. Az oszlopot ezután petroléterrel eluáljuk, a petroléter növekvő mennyiségben tartalmaz etiléiért. A 15% étert tartalmazó petroléterrel eluáljuk az etil-a-i(l-p-klórbenzoil-2-imetil-5-nietoxi~3-indolil)-acetátot. Az utóbbi eluátumokat vegyítjük és szárazra pároljuk. A maradék benzol-petrol'éter elegyből való átkristályosításával lényegében tiszta etil-a-(l-p-Jkló:rbenzöil-2-metil-5-metoxi-3-iindolil)-aeetátot nyerünk. Ha a kiindulási anyagként t-butilésztert alkalmazunk, akkor az előbbi indol-származék t-butilészterét kapjuk. Alternatív módon a tercierbutilésztert az etilészterből kiindulva is elkészíthetjük az alábbi módszerrel: 70 g t-butilace tatot (60 g t-butilformiatot) 23,3 g metil-i2-metil-J5-metoxiiindol-i3-a!cetátot és 1,8 g nátriuimmetoxidet 150 ml-es lombikba adagolunk nitroigénlégköirben. A keveréket olajfürdőn visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az észtercsoportok cseréje közben képződő metilacetátot vagy metilforimiátot egy oszlopon keresztül ledesztilláljuk. Miután a reakciót befejeztük, a felesleges tHbutilacetátot (vagy t-butilformiátot) vákuumban eltávolítjuk. A kristályos maradékot 150 ml metiléníkloridban oldjuk, aktív szénnel színtelenítjük és szűrjük. Az oldatot vákuumban 50 ml össztérfogatra pároljuk be. Ekkor 50 ml forró 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 7