155222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indol-3-il-alkánkarbonsavszármazékok előállítására
37 155222 38 A maradékot (mely klórbenzoesav etilésztere és l-p-;kloribenzoil^2-metil-5-metoxiindolil-3--ecetsav etilésztere) a 7A példa szerint hidrolizáljuk, amikoris a szabad savat nyerjük. Ha a kevert anhidrideket 1 n vizes sósav szuszpenzióban keverjük 10 C°-on, akkor közvetlenül a szabad savat nyerjük (60: példa). 62. példa: 2,0 g metil-il-p-klórbenzoil-2-metil-:5-metoxiindolil-3-acetátot 200 ml kloroformban keverjük 20 g mangándioxiddal 20 óra hosszat 20 C°-on. A szerves kivonatokat 1 n sósavval mossuk és elpárologtatjuk az oldószert. A maradékot (il-p-klórbenzoil-2-:metil-5~!metoxi^3-indolil-ecetsavas metilésztert) t-butanolból kristályosítjuk át-63. példa: 10 g l-p-klórJ benzoil-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsavas metilésztert és 300 ml 0,1 n NaOH-t 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A fel nem oldott anyagot kiszűrjük és a szűredéket megsavanyítjuk. A kivált szabad savat szűréssel elkülönítjük. 64. példa: 31,57 g (0,1 mól) l-p-klórbenzoil-2-metil-5--metoxiindalin-3-ont adagolunk 0,11 mól klórrnagnézium-t-butilacetát 300 ml petroléterben való szuszpenziójához (amelyet izopropilmagnézíumkkttidból és t-butilacetátból készítettünk). A szuszpenziót 20—60 C°-on 1—5 óra hosszat erőteljes keverésben tartjuk. A hidroxiésztert akkor nyerjük ki, ha 200 ml 20%-os jeges ammónmmkloridoldatot adagolunk a reakciókeverékhez. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és vákuumban megszárítjuk. A nyers hidroxiésztert 3,0 g p-toluolszulfosavat tartalmazó 300 ml toluolhoz adagoljuk. A nyert oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció közegben képződő vizet folyamatosan eltávolítjuk Dean Stark feltét segítségével. A reakció közben 1950 ml izobutilén fejlődik. A reakció teljessé tétele (kb. 2 óra) eltelte után a toluolos oldatot 80 C°-ra hűtjük le és háromszor 75—$0 C°-ra felmelegített vízzel mossuk a p-toluolszulfosav eltávolítása végett. A toluolos oldatot még meleg állapotban MjgSQ4 felett szárítjuk, és vákuumban 100 ml-re töményítjük be. A maradék lehűtése után kapott kristályos terméket kiszűrjük és forr ponton tartott t-butanolból átkristályosítjuk. A szárított termék olvadáspontja 158—159 C°. A termék jellemzői mindenben megegyeznek az l-p-klórbenzoil-'2--metil^5-metoxiindolil-3-ecetsav j ellemzőivel. A következőkben az egyes folyamatábrákon feltüntett szubsztituensek, valamint reakciőfeltételek jellemzőit ismertetjük. Az I folyamatábrán az indol-gyűrű képzését ismertetjük, mimellett az 1-acil csoport a kialakított molekulába be van építve. IA és IB folyamatábra szubsztituensei: R1; R 2 , R3, R5 értelmezése a leírásban közöltekkel megegyezik. Rx hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aralkil-, 5 benzil-, célszerűen rövidszénláncú alkil-esoportot jelent. A = anion. IA és IB folyamatábrán feltünetett reagensek és reakciófeltételek: 10 1. Alkálialkoxid valamely iners oldószerben (pl- étéiben) alacsony hőmérsékleten, majd valamely R2—COORZ általános képletű észterrel való reagáltat ás. X 15 :2. R3 —CH—JCOOIRX (ahol X rendszerint brómot jelent) általános képletű halogénészterrel való reakció iners oldószerben szobaihőimérséikléten. 20 3. Szobahőmérséklet alatt végbevitt elszappanosítás 1%-os vizes alkáli oldattal. 4. Hidrogénezés szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson Raney nikkellel vagy palladiumos aktívszenes katalizátorral RjCOOH 25 általános képletű savanhidrid jelenlétében, míg ha Rx benzil-csoport, akkor közvetlenül a végtermék állítható elő. 5. 4) szerinti reakció anhidrid távollétében-6. Hevítés valamely iners oldószerben, mint 30 DMP-ben vagy benzolban nátriumhidriddel, majd hűtés és p-klór-benzoil-klorid beadagolás. Ha kiinduláskor Rx t-butilcsoport, akkor a termék t-butilészter, mely azonban átészterezés útján is kialakítható. •35 7a. Enzimatikus hidrolízis észterázzal. 7b. Pirolízis iners oldószerben valamely erős sav jelenlétében (például p-toluolszulfosav). 8. Atmoszférikus nyomáson való hidrogénezés palladium katalizátor felett. 40 9. Nitrálás koncentrált kénsavban szobahőmérsékleten. 10. Iners oldószerben valamely alkálialkoxiddal való reagáltatás, majd R2COOR2 általános képletű észter beadagolása kissé emelt hőmér-45 sékleten. Br O 11. Iners oldószerben R2 ;CH—C-^CH 2 R 3 -al való reakció pl. benzolban, vagy szobahőwiérsék-50 léten vagy adott esetben melegítés közben-12. RiCOOH-val való acilezés (savhalogén alakban) valamely szerves bázisban, mint piridinben, dimetilanilinben stb. alacsony hőmérsékleten (pl. 10 C°-on). 55 13. XII. általános képletű vegyület iners oldatának (benzoics) beadagolása NaH és ~Ry—O—• —CO—O—Ry keverékéhez emelt hőmérsékleten (pl. 65 C°-on). 60 14. A reakcióikeverék melegítése cinkkloriddal 100 C° feletti hőmérsékletre, általában 130—150 C°-on vagy vízmentes hidrogénfluoriddal való melegítés emelt hőmérsékleten; ha a kiindulóanyagban Rx = H, akkor közvetlenül a végter-65 mék állítható elő. 19
