155222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indol-3-il-alkánkarbonsavszármazékok előállítására

155222 35 36 52. példa: 56. példa: 4,38 g t-butil-'l-p-klórbenzoil-2-acetil-5-metoxiindolil-jS-glixolátot feloldunk 50 ml vízmentes dioxánban és 30 C°-on hidrogénezzük, 13,6 atm nyomáson, 1,0 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében. A hidrogénezés 8 óra hosszat tart. t A katalizátort kiszűrjük és a szűredéket olajsűrűségre pároljuk be. A maradékot 25 ml hexánból átkristályosítjuk. t-toutil-Jl-p-klórbenzoiP2-metil-5-metoxiindolil-3-glikolátot nyerünk. 53. példa: 4,4 g 51. példa szerint kapott terméket 40 ml etilacetátban feloldunk és 20—I2I5 C°-on kb. 1,5 atm nyomáson hidrogénezzük 0,i6 g Pd/C katalizátor (10%-os) jelenlétében. Az elméleti mennyiségű hidrogén 90%-a 3 óra leforgása alatt abszorbeálódik. 55. példa: A 23. példa szerinti eljárást követjük, azonban kiindulási anyagként a 22. példa szerinti termék helyett 2-metil-5-metoxi-3-mdolilacetonitrilt használunk fel, amikoris 1-p-klórbenzoil-J2r-:metil-5rmetoxi-3-indolil-acetonitrilt kapunk. A példában felhasznált nitriláz enzimet 0,1 mólos foszfátpüfferrel 7,5 pH értéken extraháljuk zab (Avena), árpa (Hondeum), a Brassica-faj és egyes Musaceoek növényi zöld részéből, leveleiből. Az" alapanyag 10—50 g-ját TOO ml puff érrel extraháljuk. 4-p-klórbenzoil-2-metil^5-:metoxi-3-indolil-aoetonitrilt feloldunk annyi metanolban, hogy végül a metanolos enzim oldat metanolkoncentrációja 10—30% közötti érték legyen. A szubsztrátum végső koncentrációját 0,1—il0% közötti értékre állítjuk be. A hidrolízist 25—37 C°-on 1—16 óra hosszat kivitelezzük. A kivonatolás köziben a pH értéket 7,0:

—8,0-ra állítjuk be híg alkálioldat hozzáadásával. Az extrakció végén a reakciókeveréket híg sósavval pH-1— 2-re állítjuk be, végül kloroformmal extrahálunk. A kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk az elegyet, arnikoris a nyers terméket kapjuk. A reakciókeveréket jeges vízre öntjük és ecetsavval semlegesítjük. Az elvált szerves fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, A maradékot (kevert anhidrid) etanolban oldjuk és száraz sósavgázt adunk hozzá. Pár óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az alkoholt vákuumban eltávolítjuk (59—61. példa). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az oldatból a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban betöményítjük, Az olajos maradékot 25 ml meleg n-hexánban oldjuk és 0 C°-ra hűtjük le. Egyórás állás után a kristályos t-butilJl-p-kló.rbenzoil-2^metil-5-j

metoxiindolil-3-acetátot kiszűrjük, hideg n-hexánnal mossuk és szárítjuk. 54. példa: 25 g p-metoxilfenil-Jhidrazinhidrokloridot és 20 g levulinsavnitrilt 250 ml 2n etanolos sósavoldatban gőzfürdőn pár percig hevítünk. Exoterm reakció áll be, miközben ammóniumklorid válik ki. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt gyengén forraljuk melegítés nélkül, amíg az exoterm reakció lezajlik. Ezt követően további 30 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk és a reakcióelegyet vákuumban 80 ml-re bepároljuk. 400 ml vízzel való hígítás után éteres extrahálást végzünk, A kivonatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, végül vízzel mossuk és szárítjuk. A szárított oldatot szűrjük és a reakciókeveréket sötétszínű sziruppá sűrítjük be, amelyet azután savval mosott alumíniumoxidon való kromaitografálás útján tisztítunk tovább. Az adszorbensről éter-petroléter eleggyel eluáljuk a terméket, mimellett az éter-petroléter arányt úgy állítjuk be, hogy az eluálást fokozatosan 1 :9—1 : 1 arányú eleggyel végezzük. Az így kapott szirup nyers, 2-:metil-5-metoxiindolil-3-acetonitrilnek felel meg. 57. példa: 25 1 g metil-2^metilH5-metoxiindolil-3-a!cetát, 2,0 g p-klórbenzoesavanhidrid és 10 mg kámfor-10-sziulfosav keverékét (melegítjük 2 óra hosszat 180 C°-on. A szublimálható anyagot 30 eltávolítjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk, amikoris !l-(p-klárbenzoil)-2--metil-5^rnetoxiindolil-3-ecetsavas metilésztert nyerünk. 35 58- példa: Metil-2-metil-5-m:etoxi-indolil-3-acetátot vízmentes benzolban 1 mól nátriumhidriddel melegítünk. A N-Na só képződésének befejezése 40 után 1,2 mól p^klor-benzoil-cianidet adunk hozzá és a keveréket 5 óra hosszat állni hagyjuk. A szervetlen sókat kiszűrjük, és a benzoics oldatot vákuumban betöményítjük, amikoris lHp-klórbenzoil-l2-metil-i5-metoxi-3-indolil-45 -ecetsavas metilésztert nyerünk. Ha kiindulási anyagként a t-butilésztert alkalmazzuk, akkor a megfelelő t-butilésztert nyerjük végtermékként. 50 59., 60. és 61. példák: 0,1 mól 2-metil-5-metoxi-indolil-3-ecetsavat adunk 0,2 mól nátriumhidrid benzolos oldatához és a reakciókeveréket 10 C°-ra hűtjük le, 55 majd 0,22, mól p-klórbenzoilkloridot adunk hozzá lassú ütemben 10 C°-on. 18