155196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású izokinolin származékok előállítására
155196 Az előbbiek, a depolarizációt gátló vegyületek közé tartoznak a d-tubeikurarin és gallamin. A neiuromuszlkuláris blokkolószerek e típusát kornptetitív típusnak is nevezik, mert úgy gondolják, hogy ezek az anyagok verse- 5 nyeznek az acetilkolinnal az izomvéglemezke működtetési helyénél és megóvják azt a depolarizációtól. Tehát e kompetitív hatás végeredménye az, hogy az izom ernyedt állapotban marad,, és enyhe bénulás következik be. Ügy a 10 d-tubokurarin mint a gallamin meglehetősen hosszú tartaimú bénulást idéznek elő, és annak oldódása is hasonlóan lassú. Neosztigmin-sók edrofonium és fizosztfigmin alkalmasak a d-tubokurarin és gallamin hatásának csökkentésére, ezért 15 ellenszerként alkalmazható. Azonlban (használatuk nem kívánatos bonyodalmakat okozhat, így csak nagyfokú bénulás esetén alkalmazhatók. A blokkolószerek második típusához, amelyek meghosszabbítják a depolarizációit, tartó- 20 zik a szuxaimetonium (szukeinilkolin), dekaimetonitum és hexabiszkarbokolin. Ezeket gyakran „non-kompetitív"- szereknek nevezik, utalva arra, hogy ezek nem akadályozzák meg az aoetilkolin-affektus bekövetkezését. Az e szerek 25 által okozott depolarizálódás alatt az izomivéglemezek elektromosan gerjesztlhetetlenné válik. így a depolarizálószerek első hatása néhány izomra az, hogy az izom összehúzódik, mintha acetilkolin okozta volna a depolarizációt. Azon- so ban ezek a blokkolószerek sokkal hosszabb ideig hatnak a neuromuszkuláris csomópontra azzal az eredménnyel, hogy a repolarizáció késik és a neurohumorális átviteli ciklus megszakad és bénulás következik be. Az izom fokozatosan el- 35 ernyed miután több impulzus nem érkezik, így az összefoglaló effektus ezekben az izmokban egy görcsös bénulás, melyet elernyedés követ. A szuxaimetonium általában könnyen eihidrolizál a szervezetben jelenlevő pszeudokoli- 40 nészteráz hatására, így az általa okozott bénulás aránylag rövid időtartamú. Azonban az esetek jelentős számában, olyan betegeknél, ahol a pszeudokolinészteráz-szint alacsony, a szuxarnetoniuim váratlanul megfaossziabított bé- 45 nulást és a légzés elakadását okozhatja. A non-kompetitív szerek és különösen a szuxametonium további komoly hátránya, hogy izomrándulást és görcsöket okozhatnak: ez valószínűleg annak tulajdonítható, hogy a kezdeti 50 izomösszehuzódások az izoimegyensúly felborulását idézik elő. Ezért előnyös lenne olyan neuromuszkuláris blokkoló szerekről gondoskodni, amelyek az egyes ismert szerek előnyeit egyesítenék azok 55 hátránya nélkül. A jelen találmány olyan vegyületek előállítását teszi lehetővé, amelyek neuromuszkuláris blokkoló hatásúak, nyilvánvalóan komipetitív (nem depolarizáló) mechanizmussal hatnak és 60 olyan bénulást idéznek elő, mely rövidebb hatású, mint a d-tubokurariné és gallaminé; a kardiovaszkuláris és autonom effektusok hevessége és tartama rövidebb, mint a d-tubokurarin és gallamin esetében. 65 A találmány szerint előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1, R 2 , R 4 és R 5 azonos vagy különböző jelentésűek, mégpedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képviselnek, de közülük legalább kettő mindenkor alkil-csoport, vagy R1 és R 2 a szénatonimal együtt, melyhez kapcsolódnak 1,1-kétvegyértékű cikloalkán csoportot képeznek, vagy R4 és R 5 a szénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak 1,1- kétvegyértékű cikloalkán csoportot képeznek, R6 egy telített vagy telítetlen 1—4 szénatomos szénihidrogén gyök, n valamely egész szám 3 és 9 között, X egy hidrogénatomot vagy alfcilKsoportot, Y pedig alkil-csoportotvagy Xés Y együtt egy O(l) és N<(2) közötti addicionális kémiai kötést képvisel; a benzolgyűrűik adott esetben helyettesítve is lelhetnek egy vagy több Z csoporttal, amelyek azonosak vagy különbözőek, mégpedig alkoxi-csoportok lehetnek, képezhet Z egy a benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos gyűrűt, mint metiléndioxi- vagy etiléndioxi-gyűrűt is, az említett alkil- vagy alkoxi-csoportok 1—4 szénatomosak lehetnek. A~ egy aniont képvisel, amelynek pontos azonossága azonban nem döntő jelentőségű az (I) általános képletű vegyületek hatása szempontjából. Farmalkológiailag megfelelő anion lehet például a klorid, bromid, jodid, szulfát, metilszulfát, etilsziulfát vagy p-toluolszulfonát. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerint oly módon állíthatóik elő, hogy valamely (II) általános képletű tercier bázist — ahol n, R1, R 2 , R 4 , R 5 , X, Y és Z a fenti jelentésűek — valamely R6OH általános képletű alkohol — ahol R6 a fenti jelentésű — reakcióképes észterszármazéikával pl. halogenidjével reagáltatva kvaterner származékká alakítunk át. A reakció előnyösen a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. metanolban vagy metiletilketonban folytatiható le. Ha a reagáló észterszánmazékot R6 Q-val jelöljük, Q-t előnyösen úgy választjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületben gyógyászati szempontból elfogadható aniont képezzen, vagy ha egy más csoportot alkalmaztunk, az egyszerű módon vizes oldatban végbemenő eserefoomlással vagy ioncserélő oszlopon vagy más, az irodalomból jól ismert módszerrel kicserélhető legyen. Az oly (II) általános képletű közbenső termékek, amelyeikben R4 és R 5 hidrogénatoimot és a Z csoportok egyike 6-os helyzetben lévő alfcoxi-esoportot és Y és X pedig G('l) és N(2) közötti addicionális kémiai kötést képvisel, vagyis a (III) általános képletű vegyületeik a Ritter-reaíkció körülményei között (J.Am.Ghem. S0C.74, 763 /1952/ és J.Am.Chetm.Soe.71, 41218 /1949/) állíthatók elő. Alkalmas helyettesített toenzil-dialkükarbinol vagy a megfelelő 1,1-dialkil-2-teizil-etilén 2 mól mennyiséigét egy megfelelő ö,co-dicián^alkánnal reagáltatjuk a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlat szerint. A (III) általános képletű tercier amint el kell 7
