155196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású izokinolin származékok előállítására
155196 választani a képződő melléktermékeiktől. Ez elvégezhető úgy, hogy az amint oxalát vagy más alkalmas só alakjában, pl. szulfát vagy perkloirát alakiban elválasztjuk, majd a bázist regeneráljuk. 5 Az oly (II) általános képletű termékek, amelyeikben X és Y O(l) és N'(2) fcözíötti addicionális kémiai kötést képvisel vagy a (IV) általános képletű vegyületeik a Bisdhler-iNapieralski-reakció (körülményeinek alkalmazásával (Org.Reac- 10 tions, 6, 7í5 /1951/) is előállíthatók erre alkalmas kiinduló anyagból. így valamely (V) általános képletű vegyületet foszforoxikloriddal kezelve, a '(IV) általános képletű vegyületeket kapjuk a csatolt rajz szerinti (B) reakcióvázlat 15 szerint. Az oly (II) általános képletű termékek, amelyekben X hidrogénatomot és Y alkil-esoportot képvisel, vagyis a (VI) általános képletű ve^ gyületek a (VII) általános képletű vegyületek 20 katalitikus hidrogénezése útján állíthatók elő a csatolt rajz szerinti (C) reafocióvázlat szerint. A (VII) általános képletű vegyületek maguk is az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. 25 A fenti reakció célszerűen platinaoxid (Adam-féle katalizátor) jelenlétében folytatható le. Az oly (II) általános képletű közbenső termékek, amelyekben X és Y alkil-esoportot jelent oly módon állíthatóik elő, hogy egy megfelelő 30 aikilmagnéziurnihalogenidet — amely alkil-csoportként a kivánt X csoportot tartalmazza — egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek közül 35 előnyösek azok, amelyekben X és Y egy a O(l) és Ni(2) közötti addicionális kémiai kötést képvisel, R1 és R 2 metil-csoportok, R 4 és R 5 hidrogénatomok, R6 egy metil- vagy etil^csoport, n 4, 8 vagy 9, Z pedig egy 6,7-tmetiléndioxi^cso- 40 port, 6-*netoxi-csoport vagy 5,6-dimetoxi-csoport. Az olyan vegyületek hatása a legnagyobb, amelyekben n = 8. ... Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, melyekben a kationok a következők: (2I52064) l,8-ibiszH(6-imetoxi-2,i3,i3--trimetilH3,4-dihidroizoikinoM-ili;um)--oík!tán, (686C64) 1,8-bisz-i(5,6-dimetoxi-,2 ,3,3-trimetil-3,4--di)hidroizokinol^l-ilium)-oktán, i('84ilCß!4) 1,8--foísz-j(&-etoxi-i2i,3,i3-trimeitil-!3,4-dihidroizoikinol-l-ilium)-oktán, (636064) 1,4-ibisz-i(6-imetoxi-2,3,8í-trimetil-i3,4-!dihidroizokinol-il-ilium)-ibután, (819064) l,9-bisz-((6-m!etoxi-2,3y3-triimetil-3v4--d:ihidroizdkinol-l-ili<UTn)-nonán, (!25lC6i5) 1,8--bisz-i(6,7-dimetoxi-2,3,3-trimetil-3,4.j dihidroizokinol-l-iliium)-oktán, (40O65) l,8-lbisz-«(3,i3-dietil--ß^metoxi^i-imetil-S^-idiihidroizokinol-Jl-iliuim)-oktán, (403C65) 1 ,:8-bisz-i(6,7Hmetiléndioxi-2!,3,3--trimetil-3,4-dihidroizokinoH-ilium)-oktán és (338C66) l,8-toisz-!(2i-etilH6,7-imetiléndioxi-3!,3-dirnetil-3,4-Hdilhidroizokinol^l-ilium)-oiktán. A zárójellbe tett ,,C" számok, melyek a kationok előtt állnak, hivatkozási számok, melyek az alábbiakban a megfelelő kation gyors megkülönböztetésére szolgálnak. E vegyületek közül az l,8-foisz^(6,7-imetiléndioxi-2,3,3~trimetil-3,4-dihidroizokinol~l-ilium)-oktán kationt tartalmazó vegyületek a legelőnyösebbek. Az 1,8-ibisz^(6-jmetoxi-2;3,3-trimetil-3,4-dihidroizioikinol-l-ilium)-oktán kationt tartalmazó vegyületek szintén kiemelkedő tulajdonságúak, így két ilyen vegyületet (403O6S és 252C64) használtunk fel a sorozat tulajdonságainaik szemléltetésére. Az (I) táblázat a 260064, 4031005 számú vegyületek, valamint a d-tubokurarin és gallamin által létrehozott neuromuszkuláris blokád időtartamának összehasonlítását tartalmazza nyúl, macska és majom M. gastrocnemius/ N. ischiadicus készítményén. I. Tálbláziat Neuromuszkuláris blokád Teljes Dózis mg/kg Állatfajok maximális hatás oldódás Vegyület Dózis mg/kg és vizsgálatok Bénulás Átlagos átlagos intravénásán (középérték) száma középérték % Roham perc időtartam perc ideje perc 252C64 0,15 nyúl t(13) 84 3 2 5,5 0,33 macska (7) 81 3 1,5 7 0,53 majom (7) 81 3 2,5 10 403C65 0,11 nyúl (6) 76 1,7 1,0 7,5 0,30 macska (1) 72 1,0 0,5 7 0,218 majom <5) 812 2,5 1,9 13 d-tubokurarin 3,315 nyúl (2) 85 9 3,5 26 0,17 macska (3) 812 5 4 33 0,10 majom <2) 83 5 6,5 39 gallamin 0,53 nyúl '(4) 86 3.5 3 15 0,90 macska m 80 4 4,5 26 1,0 majom <3) 80 7 4,5 23
