155180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin származékok előállítására
3 R3 jelentése a (I) képletben előnyösen kis szénatomszámú, célszerűen legfeljebb négy szénatomot tartalmazó alkil-^gyök, mint metil, propil, izobutil, előnyösen etil-gyök. R2 alkil-gyök jelentésében előnyösen kis szénatomszámú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-gyök, (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-foutil-, izobutil-gyök). R1 jelentése 5- vagy 6-tagú, legfeljebb egy nitrogénatomot tartalmazó heteroeiklikus-gyök, vagy korábbiakban definiált módon helyettesített fenil-gyök lehet. A heterociklikus-gyök adott esetben további heteroatomoit is tartalmazhat. R1 heterociklikus-gyök jelentésében pl. az alábbi gyököket képviselheti: 2-, 3- vagy 4-piridil, pmmidil-piperazinil, tiazolil, morfonilil, oxazolil. R1 jelentése továbbá fenil-gyök is lehet, mely a következő szubsztituenseket viseli: két halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, két alkil-gyök, előnyösen kis szénatomszámú, legfeljebb négy szénatomot tartalmazó' alkil-gyök, pl. metil, etil, izopropil, n-butil; a karbonil-csoporthoz viszonyított orto-helyzetekben előnyösen a fentiekben definiált egy- vagy két halogénatom, alkil- vagy alkoxi-gyök. Amennyiben a fenil-gyök két szubsztituenst tartalmaz, azok azonosak, vagy különbözőek lehetnek. R1 jelentése ezen értelemben előnyösen pl. 3,4-diklár-ifenil, 3,4-dimetil-fenil, 2,6-diklór-fenii, 2,6 dimetoxi-fenil-gyök stb. A találmányunk tárgyát képező eljárás során a komponenseket ekvimoláris arányban alkalmazhatjuk, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a keton^komponenst és a formaldehidet a (II) általános képletű piperazin-származékhoz viszonyítva feleslegben adagoljuk. A reakciónál előnyösen formaldehidet, vizes formaimoldatot, vagy valamely formaldehidet leadó anyagot alkalmazhatunk. Formaldehid-leadó anyagként elsősorban paraformaldehid, továbbá formaldehiddi metilacetál, vagy formaldehiddi acetát jöhet tekintetbe. A reakciót szerves oldószeres, vagy vizes közegben hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen vizes alkoholokat és pedig elsősorban vizes metanolt, vagy etanolt használhatunk. A reakciót célszerűen melegítés közben előnyösen 60—80 C°-os hőmérsékleten végezzük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakcióelegy forrási hőmérsékletén dolgozunk. A reakció időtartama 0,5—5 óra, előnyösen 2,—4 óra. A Mannich-reakciót savas pH-tartományban, előnyösen 2;—4 pH-értéken hajtjuk végre. A reakcióelegy megfelelő savasságát ásványi savak, pl. sósav vagy kénsav hozzáadásával biztosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben sóikká alakíthatók. A sóképzéshez szervetlen savak (sósav, hidrogénbromid, foszforsav, kénsav), vagy szerves savak (benzoesav, oxálsav, borkősav, tejsav, ecetsav, citromsav, almasav) használhatók fel. A sóképzést önmagában ismert módon ekvivalens mennyiségű sav hozzá-4 adásával szerves oldószeres közegben (alkoholok, aceton, benzol, éter) hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű új vegyületek vagy sóik, a gyógyszergyártás önmagukban ismert 5 gyógyszereivel a gyógyászatban felhasználható formában kikászítihetők. A készítmények elsősorban perorális alkalmazást nyerhetnek (pl. tabletta, por, drazsé, oldatok, emulzió, szuszpenzió), azonban injek-10 ciós készítmények formájában is felhasználhatók. A készítmények a gyógyászatban szokásos hordo.zó és vivőanyagokat (talkum, keményítő, magnéziumsztearát, víz, ásványi vagy növényi olajok stb.) és kívánt esetben kombinált ké!5 szítményeknél további gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak.'' Eljárásunk további részleteit a példák tartalmazzák, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 20 Példák: 1. 15,7 g (0,1 mól) 1-karbetoxi-piperazint 15 ml víz és 60 ml etanol elegyében oldunk. 25 Az elegy pH-ját tömény sósavval 4-re állítjuk, majd 16,2 g (0,10 mól) valerofenont adunk hozzá. A reakcióelegyben melegítés közben 3,0 g (0,10 mól) paraformaldéhidet oldunk, majd 11 órán át melegítjük. Az oldószert ledesztillál£0 juk, majd a maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot benzollal kétszer kirázzuk. A vizes oldatból lehűlés után kiváló anyagot vákuumban leszivatjuk, szárítjuk és 80 ml absz. etanolból átkristályosítjuk. A termék 9,9 g 1-ikarbet-:í5 oxi-4-{!l-oxo-lJfenil-í2i j propil-prapil-!(3)]-piperazin-hidroklorid. Op.: 165—'166 C°. Analízis: N'%=8,36 (elm.: 8,42). 2. 6,29 g (0,04 mól) 1-karbetoxi-piperazint és 40 0,6 g paraformaldéhidet forralás közben 20 ml absz. etanolban oldunk. 2,2 g (0,02 mól) etil-3-piridin-ketont 1 ml absz. etanolban oldunk és az oldat pH-ját 5-^n sósavval 4-re állítjuk. A keton oldatát a piperazin-szármiazékot tar-45 talmazó reafccióelegyhez adjuk, miközben a pH-t 3,5—4 értéken tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk, 40%-os nátriumhidr-50 oxiddal meglúgosítjuk és az elváló olajos részt benzollal extraháljuk. A foenzolos extraktot vízzel többször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonban felvesszük és sósavas 55 metanollal megsavanyítjuk. A kiváló ragacsos anyagot aceton-alkohol elegyből többször átkristályosítjük. A termék 0,8 g l-karbetoxi-4-[l-oxo-l-(3-piridil)^2-imetil-.propil-i(3)]-piperazin-dihidroklorid. Op.: 165—466 CQ . 60 Analízis: N% — 10,07 (számított: 11,1). Szabadalmi igénypontok: 1. A 153 596 sz. törzsszabadalmi bejelentés 2
