155169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-cikloalkilidénetil-4-fenil-piperidin-származékok előállítására

1851P aeetonitrillel gyűrűzárás közben reagáltatható [Eisleb: Chem. Ber. 74, 1433 (1941)]. Ha Rí az I általános képletben hidroxilcsoportot jelent, akkor a gyűrűzárást a kiindulási vegyület előállítására a megfelelő metoxibenzilcianidokkal és azt követően éterhasítást kell végrehajtani (679 281 sz. német szabadalom, 236 312 sz. svájci szabadalom). Abban az esetben, ha R3 metilcsoport, a cisz- és transz-izomereket szokásos módon választjuk külön. (Pl. 3 004 977 sz. amerikai szabadalom.) A tozilmaradék szelektív vagy egyidejű lehasítása és a nitrilcsoport elszappanosítása a kiindulási vegyületek előállítására az irodalomban számos példában le van írva. (Eisleb ugyanott; 3 004 977 sz. amerikai szabadalom.) A fenilgyűrűben metoxicsoportot tartalmazó vegyületek esetében a tozilmaradék lehasítása, a nitrilcsoport elszappanosítása és a fenoléternek brómhidrogénnel való hasítása egyetlen reakciómenetben hajtható végre. A 4-fenil-4-cianopiperidinek Grignard-reakciói az irodalomban több helyen le vannak írva (pl. 679 281 sz. német szabadalom). Analóg módon reagáltattunk a kiindulási anyagok előállítására l-tozil-4-fenil-4-cianopiperidineket. Az előálló, az 14ielyzetben tozilált ketimin az idézett irodalmi helynek megfelelően toziltalanítható és ketonná elszappanosítható. Kiindulási anyagokként pl. a következők használhatók: Op. C° I 4-(3-hidroxifenil)-4-acetü-piperidin 205 II 4j(3-hidroxifenil)-4-propioniI-piperidin 223 III 4-j(3-hidroxifenil)-4-butiril-piperidin-HCl 216 IV 4-j(3^hidroxifenil)-4-karbometoxi-piperidm • HCl 244 V 4-.(3-hidroxifenil)-4-karbetoxi-piperidin-HCl 192 VI 4w(3-hidroxifenil)-4-karbopropoxMpiperidin • HCl 158 VII 4-(3-meto>xifenil)-4~propionil-piperidin-HCl 202 VIII 4-<(3-metoxifenil)-4-karbetoxi-piperidin • HCl 163 IX 4j(4-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin 166 X 4-(4-hidroxifenil)-4-karbetoxi-piperidin • HCl 199 XI a-3-metil-4-(3-hidroxifenil)-4-propionil-piperidin 20'9 XII a-3-metil-4-<(3-hidroxifenil)-4-karbometoxi-piperidiin • HCl 218 XIII /?-3-metil-4-(3-hidroxifenil)-4-karbometoxi-piperidin • HCl 2112 5 XIV a-3-metil-4-<(3-hidroxifenil)-4-karbetoxi-piperidin 175—178 XV /?-3-metil-4J(3-hidroxifenil)^4--karbetoxi-piperidin 146—149 16 1. példa: l-1

(2-Ciklohexilidénetil)-4-<3-thidroxifenil)-4--karbetoxi jpiperi din-hidroktori d 2,86 g (0,01 mól) 4-i(3^hidroxifenil)-4-karbet-15 oxi-piperidin-hidix>klorid<?t, 2,10 g (0,025 mól) nátriumhidrogénkarbonátot és 2,1 g (0,011 mól) ciklohexilidénetilbromidot 10 ml dimetilformamidban és 15 ml tetrahidrof uránban 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ez-20 után az oldószert rotációs elpárologtatóban vákuumban eltávolítjuk, és a maradványt kloroformmal és vízzel rázzuk- A vizes réteget elválasztjuk, kloroformmal ismét kirázzuk, és az egyesített kloroformos fázist vízzel mossuk, és 25 nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamarad a nyers bázis, amely mint ilyen kristályosítható vagy sóvá alakítható át, A nyersbázis előnyösen alumíniumoxidon 30 (semleges alumíniumoxid II aktivitással) való szűréssel tisztítható. E célból 20 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot kloroformos utánmosás közben átszűrjük egy 75 g alumíniumoxidból álló kromatografáló oszlopon. A kloroformos 35 szűredék bepárlási maradékát 20 ml etanolban oldjuk, az oldatot 4 ml 2,5 n etanolos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, és vízmentes étert adunk hozzá a zavarosodásig. A kikristályosodó hidrokloridot lehűtés után hűtőszekrényben le-40 szívatjuk, és éterrel mossuk. A hozam 2,8 g (az elméletinek 71%-a), az olvadáspont 212 C°. Alkoholos éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú anyagot kapunk 215 C° olvadásponttal. 45 2. példa: l-(2-ciklohexilidénetil)-4-i(i3-hidroxifenil)-4--propionil-piperidin-hidroklorid 2,33 g (0,01 mól) 4-(3-hidroxifenil)-4-propionil-50 -piperidint, 1,26 g (0,015 mól) nátriumhidrogénkarbonátot és 2,1 g (0,011 mól) ciklohexilidénetilbromidot 10 ml dimetilformamidban és 25 ml tetrahidrofuránban 6 óra hosszat visszafolyatc hűtő alatt forralunk. A további feldolgozást az 55 1. példa szerint végezzük. Hozam: 2,65 g, azaz az elméletinek 70%-a. Olvadáspontja 203 C°. Példa Anya Analóg Kiindulási Hozam példa anyag % Op. C° l^(2-eiklopentilidénetil)-4-(3-hidroxif enil^TpropioniPpiperidin-hidroklorid; II 60,5 216 2