155145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta-10alfa-szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

155145 17 Talált: C: 76,3, 76,2.% H: 9,3, 9.2% O: 14,0, 14,2%. A 7-klór- vagy (bróm)-metilén-4-en-3-on katalitikus hidrálása útján kb. 60%r-os kitermeléssel a megfelelő 6a-metil-4-en-3-ont kapjuk. 9. példa: 6/5-metil-17/MTÍdroxi-9/?,10a-androszt-4-en-3-on-17-acetát 6a-metil-17/J-hidroxi-9/3i,10ar-and!roszt-4-en-3--o;n-17-acetátot (2,5 g-ot) 130 ml ecetsavban oldunk. Szobahőfokon 45 percig vízmentes sósaváramot, majd 2 óra hosszat nitrogénáramot vezetünk az oldaton keresztül. Az elegyet azután vízre öntjük és a kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel alaposan kimossuk, amikoris 2,3 g megfelelő 6/?-vegyületet kapunk. Az analitikailag tiszta vegyület fizikai állandói: op. 179—180 C°, (a)25D

=_Ji33°

;

s

242,5 m^t = 15,000; IR: 855, 868, 10218, 1047, 1240, 1608, 1665, 1733 cmr1

. N.M.R. 0,8ö/s (3) CH3

—18;

1,07/d/ J = 6,5 c/s (3) CH3

—,6;

1,33,'s (3) CH3

—19; 2,05/s (3) CH

3 —Ac; 4,71/im (1) CH —17; 5,76/d/ J= 1,3 c/s (1) CH —4. Analízis: (C22

Hj

2

0

3

, mólsúly: 344,51). Számított: C: 76,70% H: 9,37% O: 13,93% Talált: C: 76,8, 76,8% H: 9,4, 9,4% O: 13,8, 18 11. példa: o/„ 13,8 10. példa: 6-metil-17/?J

hidroxi-f9^,10a-androszta-4,i6-<dién-3-on-17-acetát . 4,5 g 6ia-metiH7/

ő-!hidroxi^9

/

?,10a-androszt-4--en-3-on vízmentes HCl-t tartalmazó száraz dioxános kevert oldatának 350 ml-ébe — ez az oldat ml-ként 136 mg HCl-t tartalmaz — 8°-on 100 ml fenti sósavas dioxán oldatot adagolunk, mely 100 ml-ben 4,32 g D,D.Q-t tartalmaz. 20 perc múlva 8°-on szűrjük a reakcióelegyet, 2 liter n-nátriumhidroxidra öntjük és metilénkloriddal alaposan extraháljuk. A kivonatot egymás után vízzel, n-nátriumhidroxiddal és újra vízzel mossuk. Az oldószer elpárologtatása után 4 g maradékot kapunk, melyet szilikagél fölött kromatogralfálunk. Aeeton/n-hexánból való átkristályosftás után 2,66 g 6-met:il-17/3-thidroxi-9/3,10ia-androszta--4,i6-dién-3-on-l 7-acetát marad vissza, ennek op.-je 183—186 C°. Az éterből átkristályosított analitikaülag tiszta minta 169— 170 C°-on olvad. ;(

ia

)25

D=

;54

6

°.

£

290 m,

i

u.= 22,500; IR: 890, 1025, 1043, 1243, 1580, 1640, 16160 és 1740 cm.-1

. Analízis (C22H30O3, mólsúly: 342,49) 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 6-metil-17^J

hidroxi-9i/>

>

,10«-androszta-l,4--dién-3-on-l 7-acetát 2,06 6^-metilHl7^-ihidroxi-9i»,10«-androszt-4--en-J3-on-17-aicátát és 2',3 g D.iD.Q. oldatát 120 ml száraz dioxánlban 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítünk; lehűlés után a kivált hidrokinont leszűrjük. A 300 ml benzollal hígított szűredékeít egymás után vízzel, n-nátriuimlhidroxiddal, majd újra vízzel mossuk. Szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk: és a maradékot (1,7 g) szilikagél fölött végzett kromatografálással és rákövetkező átkiristályosítással (metanolból) tisztítjuk. A nyert vegyület 700 rag 6i#-metil-17^-hidroxi Sfi, 1 Oa-androszta-1,4-dién-3-on-17-acetát. 12. példa: 6-metil-17^-hidroxi-9^,10a-androszt-4-en-3--on-17-aoetátot dimetilformainidban oldunk. Ezt az oldatot balktériumszűrőn szűrjük és a steril szűredéket sterildeszitillálit vízibe öntjük. A nevezett szteroid mikrokristályos részecskééit kapjuk 1—10' /i szemicsenagyságú méretben. A kristályokat leszűrjük és vákuumban P2O5 fölött szárítjuk. Az összes folyamatot aszeptikus körülmények között végezzük. A steril mikrokristályos szteroid anyagának 5 g-ját aszeptikus körülmények között 200 ml 35 alábbi összetételű steril vizes oldatban szuszpendáljuk: Számított: C: 77,16%, 76,6% H: 8,83% O: 14,01% Talált: C: 76,4%, H: 9,0, 9,1%, O: 14,2, 14,1% 6

5 poliszorbát 80 U.S.P. 200 mg nátriumkloirid 1800 mg p-4hidroxibenzoesav-metilészter 320 mg p^hidroxibenzoesav-propilészter 80 mg steril desztillált víz 200 mg A steril szuszpenziót gondosan homogenizáljuk, majd aszeptikus körülmények között steril ampullákba ill. fiolákba töltjük. 13. példa: 6-imeltilén-il7)8-thidiroxi^9^,10«-'androszt-4-en-3-on-17-tacetát A 2. példában leírt eljárás szerint készült 6i,5-triMóírmetil-17il?

-lhidroxi-9^,10<5!-androszt-4-'en-3-on-l7-acetát 3,7 g-jának oldatát 100 ml tetra'hidrofuránban szobalhőfokon nitrogén-atmoszlférában krómi(II)-klorid oldattal elegyítjük, amely 24 g króml(III)-klo:ridból 175 ml etanolban készült 35 ml tömény sósavval és 20 g cinkkel. Az elegyet 40 percig keverjük, vízbe öntjük és imetilénkloriddal extralheljuk. A kivonatot vízzel, 5%-os nátriiumlbikarfoonátoldattal, majd újra vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer elpárologitatása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Éterből való át-9