155145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta-10alfa-szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

13 Az A képletű vegyületeknek érdekes hormonos és antilhormonos hatóképességük van. Általában anaboliás és gonadotrop hatóképességűék. 5 Pl. a 6 metilJ17^-lhiidroxi-9is

,10a-androszt-4--en-3-on-17-aceltátniak kedvező anaboliás hatása vaai. A vegyület egyúttal antikataboliás hatású is. A 6^metil-17</^hidroxi-9^,il0«-androszt-4-en-3t-on-17-aicetát gátolja a gonadoltropiát és io antiandrogen. A 6^metilJl7^Jhidroxi-9í#,10«-androsz*a-4,6-dién-3"On-17-aeetátnaík kedvező anaboliás hatása van. A találmány szerinti vegyületek szokásos mordon gyógyszerészeti készítményekké dolgoziha- 15 tők fel. Pl. tablettákká alakíthatók peroralis adagolás végett, úgy hogy inert hordozóanyagokkal (burgonyakeményítő, laktóz) elkeverjük töltő- és/vagy kötőanyagokteal együtt vagy szilárd csúsztatószereket (magnéziumsztearát 20 vagy karboximetilcellulóz) adagolunk. Injekciós folyadékok úgy állíthatók elő, hogy valamely hatékony vegyület metilénkloridos oldatát steril viszonyok között földimogyoró olajban oldjuk fel, utána a 'metilénkloridot elpá- 25 rologtatjuk, vagy .másik alkalmas eljárás pl. a kivitelezési példákban leírt eljárások szerint. 1. példa: 30 6^-trilbróímimetii

l-17^-lhidroxi^9^,il0«-androszt-4-en-3-on-íl 7-aeetáit 6 g 17^-hidiroxi-9^,10«-íandroszit-4-en-3-on-.17- 35 -acetát 7 ml vízmentes, frissen desztillált dioxánban való oldatálhoz 4,1 ml etilortaforimiátot és 100 mg p-ttoluolszulfonsavat adunk. Az elegyet jól záró edényben szobahőfokon 48 órát állni hagyjuk; ezen idő alatt az enoléter- 40 képződés nagyjából végbemegy. A 3-enoléterré való átalakítást vékony-rétegű kromatogiráfiás úton (benzol + 2% aceton kfo. 0,1% piridin) ellenőrizzük. Ha az átalakulás nem ment teljesen végbe, akkor az elegyet 1,5 ml etilorto- 45 fomüát hozzáadása után további 24 óráig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Azután 2,9 (ml piridint és 18,1 g tetralbróimmetánt adagolunk hozzá. Az elegyet diffúz napfényben szobahőmérsékleten 10 napig állni hagyj ulk. A kristá- 50 lyos csapadékot leszűrjük, a szűredéket metilénlklorididal való hígítás után egymás után vízzel, 2 n kénsarwval, vízzel, 5%-os nátriumbiikarbonát oldattal és végül újra vízzel mossuk. Szárítás és az oldószerek elpáirologtatása 55 után a maradékot éterrel szétdörzsöljük, így 7,2 g 6^-triibrónnmetil-ll7^-lhidroxi-9^,;li0«-;androszt-4-en-i3-on-17-acetátot kapunk. Analitikai mintát szilikagélen végzett Ikromfatográifiával állítunk elő. (Eluálás métilénkloriddal.) Op. 60 180 C° (Koflfler); ia)^D =—86,5°; s=240 m/x =13.700; IR: 725, 742, 871, 877, 1031, 1048, 12,513, 1374, 1612, 1674 és 1730 cm"

1. N.M.R. 0,87/s (3) CH3 —18;

1,38/s (3) OH3

—(19; 2,03/s (3) CH3 —Ac; 3,36/dm/J=ll c/s (1) CH —6; 65 14 4,70/m (1) CH —17; 5,27/s CH2

C1

2

;

6,38 {id) I = =-1 c/s (1) CH —4. Analízis (C2

2H

2

ÍJ0

3

-1/2

CH2

= Cl

2

, mólsúly 581,213+42,47) Számított: C 43,38%, H 4,85% O 7,70% Br + Cl (Br-ra számítva) 51,1%, 52,2% Br 38,44%; Cl 5,68% Br-ra számítva 12,96%. Talált: C 43,4, 43,4; H 4,9, 4,9; O 7,8, 7,8%. 2. példa: e^-triklódimetil-l^Jhidroxi^^lOa-androszt^-en-3-on-'l 7-<acetát Ezt a vegyületet az 1. példával azonos módon, 17y5-hidroxi-J9^,l

10af-androszt-4-en-i3-on-!l7-a'cetátból állítjuk elő. A tetrabrómmetánt itt azonban tetraklórmétánnal helyettesítjük. Kitermelés 60%; Op. 177,5—178 C°; (a)25

D

= = —9.7,5°; e = 238 m/i = 14 300; IR: 780, 865, 882, 1027, 1046, 1242, 1610, 1685 és 1745 cm-1

; N.M.R. 0,88/s (3) CH3

—18;

1,39/s (3) CH3

—19; 2,05/s (3) CH3

—Ac; 3,37<dm) J = 12 c/s (1) CH —^6; 4,72/m (1) CH —17; 6,31(d) J = le/s (1) CH —4, Analízis (C22

;H

29

0

3

C1

3

,

mólsúly 447,86). Számított: C 59,00% H: 6,53% Cl: 23,75% Talált: C: 58,7, 58,9% H: 6,5, 6,5% Cl: 24,2, 24,0%. 6/?-tiriklórmetil-9/?,10a-pregn-4-en-3,20-d:ion 9/3,10a-pregn-4-en-3,20-dionból. Kitermelés 50 %. Op. 205—206 C°. (a)2

5

D

= —37,5°;

£ = 238 rn.fi —13900; IR: 776, 787, 868, 878, 1363, 1617, 1679 és 1701 cm"1. Analízis (C^H^Cls, mólsúly 431,86). Számított: C: 61,19% H: 6,77% Cl: 24,63% Talált: C: 60,6 % H: 6,8 % Cl: 24,7 % 3. példa: 6-dibrómmetilén-17/3-hidroxi-9yS,10a-androszt-4-en^3-'On-l 7nacetát Az 1. példában leírt 10 g 6/M;ribróimmetiI-17/?-hidroxi-9/5!, 10ia-androszt-4-en-3-on-4 7-acetát 300 ml metilénkloridban való oldatához 2 g nátriumhidroxid 1000 ml metanolban készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 2 és fél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ecetsavval végzett semlegesítés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml piridin és 18,15 ml eeetsávanhidrid elegyében felvesszük. A reakciókeveréket 16 óra hosszat szobahőfokon állni hagyjuk, azután hideg vízbe öntjük. A metilénkloridos kivonatot egymásután vízzel, n-kénsawal, vízzel, nátriumhidrogénkairbonát oldattal és végül újra vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot acetonból kristályosítjuk. Így 7,7 g 7