155031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok előállítására
155031 11 12 alakja segítségével. A noradrenalin-fokozó hatást macskák vérnyomásán vizsgáltuk. A találmány szerinti eljárás termékei szabad állapotban vagy megfelelő sók alakjában alkalmazhatók gyógyászati célokra, adott esetben a 5 szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombináltan. Az ilyen gyógyszerkészítmények tabletták, drazsék, kapszulák vagy végbélkúpok alakjában készíthetők el, alkalmazhatunk azonban folyékony készítményeket, oldat, szuszpen- 10 zió vagy emulzió alakjában is, A szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok sorából oly anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a találmány szerinti eljárás termékeivel nem reagálnak; ilyenek pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, 15 magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok és hasonlók. A készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy stabilizátorokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények esetleg további, gyógyászati szempont- 20 ból értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás termékei pszichikus megbetegedések, pl. depressziók, pszichoneurózisok, neurotikus és psziahotikus eredetű 25 rendellenes állapotok és félelmi állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 30 1. példa: 2-amino-4-fenil-4H-3,l-benzotia2Ín. 39,8 g 2-aminobenzhidrolt és 15,2 g tiokarbamidot 100 ml 48%-: os brómhidrogénsavban 1,5 óra hosszat forralunk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. A reakeióelegyet lehűlés után híg nátriumhidroxidoldattal meglűgosít- 40 juk és éterrel többször extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk és a kapott szilárd .maradékot benzol és petroléter eiegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon 40,8 g 2-amino-4- 4 g -fenil-4H-3,l-ibenzotiazint (az elméleti hozam 85%-a) kapunk, 148—149 C°-on olvadó szintélen kristályok alakjaiban. tilamino-4-fenil-4H-benzoti; azint, amely hamarosan kristályos alakban megdermed. Benzol és petroléter eiegyéből történő átkristályosítás után 29,5 g '21 -metilammo-4^fenil-4H-i3,l-!benzotiazint ;(az elméleti hozam 7: 8%-a) kapunk, 99— 100 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában. 3. példa: 2-ammo-4-f enil -6-klór-4H-3,1 -benzo t i-azin. 48.7 g 5-klór-2-aminobenzhidrolt és 15,2 g tiokarbamídot 100 ml 48%-os brómhidrogénsavban 1 óra hosszat forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. A kezdetben bekövetkező oldódás után rövidesen megkezdődik a 2--amino-4-fenil-6-kiór-4H-3,l-benzotiazin hidrobrómidjainak kristályos csapadék alakjaiban történő leválása; ezt a terméket a reakcióelegy lehűlése után leszívatással elkülönítjük, acetonnai mossuk és etanolból áíkristályosítjuk. Ilymódon 80,2 g 2-amíno-4-íénil-3-kIór-4H-3,l-benzotiazint (az elméleti hozam 84%-a) kapunk, 277—278 C°-on bomlás közben olvadó színtelen kristályok alakjában. Ha szabad bázist kívánunk elcállílani, akkor a fenti hidrobróroidot nem szükséges elkülöníteni. Ilyen esetben a reakcióélegyet a só oldására elegendő mennyiségű vízzel hígítjuk és híg nátriumhidroxidoldattal megiúgosítjuk. A képződött csapadék leszívatása és benzoí-peíroléter-elegyből vagy etanolból történő átkristályosítása után 48.5 g 2-amiho-4-fenil-6-klór-4H-3,1-benzotíazint kapunk (az elméleti hozam 88 %,-a), amely 170-471 C°-on olvad. 4. példa: 2-amino-4-íenil-6-brórn-4H-3,l-benzotiazin. 27.8 g 5-bróm-2-aminobe!nzhidroit a 3. példában leírthoz hasonló módon 50 ml 48%-os •brómlhidrogénsavval reagáltatunk; ilymódon 26 g 2-amiho-4-fenil-6-bróm-4H-3.1-bcnzotiazint (az elméleti hozam 81%-a) kapunk, amely 198—199 C°-on olvad. 2. példa: 2-imetilamino-4-fenil-4H-3,l-1 benzotiazin. 50 5. példa: 2-metilamino-4-$ienil-6-; klór-4H-3,l-benzotiazin. 30 g 2Haminobenzhidrolt 450 ml éteriben oldunk és ill g metilmustárolaj hozzáadásával 1 óra hosszat forraljuk viísszafolyató hűtő alatt. Ezután az étert elpárologtatjuk és a maradékot 10 ml tömény sósavval '30 percig forraljuk visszafolyiató hűtő alatt. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, híg nátriumhidroxidoldattal megiúgosítjuk és benzollal többször extralháljuk. Az egyesített benzoics oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk; maradékként sárgás olaj alakjában kapjuk a 2-me-55 60 65 a) 46, 7 g 5-klór^2-aminobenzlhidrolt 500 ml éteriben oldunk, az oldathoz 18,3 g metilmustárolaj at adunk és az elegyet 2:4 óra hosszat hagyjuk szobahőfokon állni'. Ezután kib. az oldószer 2/3-át vákuumban ledesztilláljuk és a képződött kristályos csapadékot leszívatással elkülönítjük. Hymódon 50,6 g tiszta N^metil^N'^tá-klór^^íalifa^hidroxibenzi^j-jfeinil-tiokarbamidot (az elméleti hozam 83%-a) kapunk, amely 164—1615 C°-on olvad. b) 30,6 g a) alatti módon kapott tiofcarlbamidszármazékot 100 ml 48%-os bróimihidrogén-6
