155019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazepin-származékok előállítására
155019 11 A hidroklorid acetónból végzett átkristályosí'tás után 211—213 C°-on olvad. 10. példa: 50 mg 2wfenil-4-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4--benzoxazepint-hidrokloridot tartalmazó tabletták az alábbi összetétellel állíthatók elő: Tablettánként 2-Fenil-4-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin'hidroklorid 50 mg Búzakeményítő 40 mg Tejcukor 70 mg Kolloid kovasav 10 mg Marán ta-tkeményítő 19 mg Talkum 10 mg Magnézium-sztearát 1 mg 200 mg Előállítás: A 2-fenil-4-etil-2,,3,4.5-tetrahidro-l,4-benzoxazepin-hidrokloridot elegyítjük a búzakeményítő egy részével, a tejcukorral és a kolloid kovasavval, és az elegyet átszitáljuk. A fennmaradó búzakeményítőt ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük, és a porelegyet ezzel a csirizzel összegyúrjuk, amíg gyengén plasztikus masszát nem kapunk. A plasztikus masszát átnyomjuk kb. 3 mm lyukbőségű szitán, megszárítjuk, és a száraz granulátumot ismét átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a maranta-keményítőt, a talkumot és a niagnézium-sztearátot, és az elegyet 200 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. 11. példa: 28,0 g (0,1 mól) 2-(p-klórfenil)-2,3.4.5-fetrahidro-l,4~benzoxazepint 1 órán át vízfürdőn melegítünk 50 ml ecetsávanihidridbí sugár-vákuumban erősen bepároljuk az oldatot, és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot vizes nátriumihidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk .a gázfejlődés megszűnéséig, majd vízzel semlegesre 'mossuk. A nátriumszulfát fölött végzett szárítás és az oldószer lepárlása után visszamaradó nyers 2-(p-<klóríenil)-4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-l,44>enzoxazepint 150 ml abszolút tetrahidrofuránban oldjuk, és cseppenként hozzáadjuk 8,0 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhidrid 300 ml'' abszolút tetrahidrof uránnal készített, forrásban levő szuszpenziójához. A reakcióelegyet 15 órán át forraljuk visszafoíyató hűtő alatt. Lehűlés után egymást követően hozzáadunk 8 ml vizet, 8 ml 15%-os nátronlúgot és ismét 8 ml vizet, majd az oklhatalan részeket leszívatjuk és a szüredéket bepároljuk. A maradókként kapott viszkózus olaj állás közben kristályosan megszilárdul. Ezt az anyagot a semleges szennyezések elkülönítése céljából oldjuk hígított vizes metánszulíbnsav feleslegében. Az oldatot aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A tiszta szüredékből lúg hozzáadása és toluolos extrakció után alacsony olvadáspontú, viaszszerű rögöket kapunk. A terméket alumíniumoxidon végzett kromatog-5 rafálással tiszta 2~(p~klórfenil)-4-etil-2,3,4.5--tetra!hidro-l,4-benzoxazepint kapjuk, 83—85 C" olvadásponttal (benzol és petroléter elegyébcl). A hidroklorid 94—96 C°-on olvad. Vízben, valamint kloroformban és acetonban :; s jól ol-10 dódik. A kiindulási anyagként használt 2-(p-kJ.ór:fenil)-2,3,4,5-tetraíhidro-l,4-benzoxazepint az alábbi módon lehet előállítani: 31,5 g (0,23 mól) szalicilsavaniidot oldunk 15 400 ml acetonban, és 15 órán át keverés közben forraljuk 5.3,5 g (0.2.3 mól) «-klór-«-(p-klórfenilj-ecetsavetilészterrel. 63 g (0,44 mól) finoman őrölt káliumkarbonátla! és 0,4 g káliumjodiddal. Lehűlés után az oldatot leszí-20 vatjuk a szervetlen komponensekről, a szüredéket bepároljuk, és a maradékot 400 ml kloroformmal felvesszük. Az oldatot kirázzuk 4X100 ml jéghideg 1 n nátronlúggal majd kétszer vízzel. A kloroformos oldatot nátrium-25 szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot ecetészterfoől átkristályosítjuk, ilyen módon színtelen kristályok alakjában «-(o-karbamilfenoxi)-«-(p-4klórfenil)-ecet:sav-etilésztert kapunk, 131—132 C° olvadásponttal. c0 E vegyületből 54.3 g-ot (0,163 mól) oldunk 160 ml metanolban, és 80 ml telített vizes szódaoldat, valamint 160 ml víz hozzáadása után 3 órán át keverés közben melegítjük 100 C°-on. Lehűlés után a tiszta oldathoz 75 mi 35 5 n sósavat adunk, leszívatjuk a kristályos alakban kivált «-(o-karbamil-:fenoxi)-«-(p-klórfenil)-ecetsavat, és a szűrőn maradt anyagot vízzel alaposan mossuk. A sav 80 C°-on (80 torr nyomáson) végzett szárítás után 225 C°-on 40 olvad (bomlás). E savból 49,0 g-ot (0,16 mól) 700 ml klórbenzolban és 80 ml ecetsavanhidridben keverés Víz- közben felmelegítünk 100 C°-ra. 2 óra eltelte után a hőmérsékletet 125 C°-ra emeljük, és 12 órán keresztül ezt a hőmérsékletet tartjuk. Lehűléskor kikristályosodik a 2-'(p~klórfenil)-3,:5-dioxo-2,3,4,5-tetra:bidro-l,4-benzoxazepin. Az anyagot leszívatjuk, majd éter ás petroléter 1 : 2 arányú elegyével jól kimossuk. A termék 184—185 C-on olvad. 17,0 g (0,43 mól) lítiumatumíniumhidrid 700 ml albsz. tetrahidrofuránnal készített, forrásban levő szuszpenziójáEhoz nitrogén-^atmoszférában hozzácsepegtetjük 46,0 g (0,177 mól) 2-(p-klórfenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetralhidro-l,4-benzoxazepin 300 ml albsz. tetrabldirofurár.nal készített oldatát. Ezt követően további 15 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. Lehűlés után hozzáadunk egymást követően 17 ml vizet, 17 ml 15%-os nátronlúgot, majd isimét 17 ml vizet. Az oldhatatlan részeket leszívatjuk, és a szüredéket bepároljuk. A maradékot 200 ml kloroformmal felvesszük és vízzel alaposan kirázzuk. A kloroformos oldatot nátrium-65 szulfát fölött szárítjuk. A kloroform ledesztillá-45 50 55 60 !$
