155019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazepin-származékok előállítására
155019 6 ismert módszerekkel, például az alábbi módon bonthatók qptikai ahtipodjaikra: a racém bázisokat megfelelő inert oldoszerbérr oldva reagáltatjuk egy optikailag aktív savval, és a kapott sokat például eltérő oldhatóságaik 5 alapján diaszbereomerekre különítjük el, amelyek közül az új bázisok antipodjait lúgos hatású anyag segítségével felszabadítjuk. Különösen előnyösen használható optikailag aktív savak a borkősav, a di-o-toluiMx>rkősav, az 10 almasav, a mandulasav, a toámfer^szulfonsav vagy a kinasav D és L alakjai. Az elválasztást például úgy is elvégezhetjük, hogy a kapott tiszta racemátot optikailag aktív oldószerből átkristályosítjutk. Célszerű a két antipod közül 15 a hatékonyabbat elkülöníteni. A találmány szerinti új vegyületek felhasználhatók például fanmakológiailag hatásos készítményeik alakjában, amelyek a találmány szerinti vegyületeket szabad alakiban, vagy adott eset- 20 ben sóik alakjában, enterális vagy parenterális alkalmazás szempontjából " rnégfelélő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Ilyen eélra olyan anyagokat célszerű felhasz- 25 nálni, amelyek nem reagálnak a találmány szerinti új vegyületekkel; ilyen anyagok például a víz, a zselatin, a laktóz, a keményítő, a sztearil-ialkoihol, a magnéziutm-sztearát, a talkum, a növényi olajok, a benzilalkoholok, 30 a gumi, a propilénglikölok, a vazelinek vagy egyéb ismert hordozóanyagok. A gyógyászati készítmények tabletta, drazsé, kapszula alakjában, vagy oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában szerelhetők ki.' A készítményeket 35 adott esetben sterilizáljuk és/ivagy olyan segédanyagokkal adalékoljuk, amelyek a gyógyszerkészítésiben szokásosak; ilyen anyagokként megemlítjük a konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgálószereket, az oldódást elősegítő 40 anyagokat, vagy az ozmózis nyomás megváltoztatására szolgáló sókat' vagy a puffereket. A taálmány szerinti új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények egyéb, gyógyászatilag .értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 45 Előállításuk a szokásos módszerekkel történhet. A taálmány szerinti új vegyületek az állatgyógyászatban is felhasználhatók, például valamelyik fentebb említett alakban vagy takarmányok alakjában, vagy a takarmány adalék- 50 anyagaként. Ilyenkor használhaitjuk a szokásos hígítószereket, illetve taikarmány-alapanyagoikat. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 2i2,i5 g (0,1 mól) 2-feniI-2,i3,4,5-.tetrahidro-1,4-foenzoxazeipint feloldunk 100 ml 98%-os hangyasavban, és 10 g 40%-os vizes formál- 60 dehid-oldiat (0,125 mól) hozzáadása után 5 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük. Az oldatot vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml kloroformban felvesszük, és először 100 ml 1 n nátron- 55 lúggal, majd 2X50 ml vízzel extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes • nátriumszulfát fölött megszárítjuk és bepároljuk, A vissza?maradó olaj erős vákuumban végzett desztilláláskór az V képletű 2-tfénil-4-imetLK2,3,4, l 5--tetraihidro-iil,4J benzöxazepint adja színtelen olaj alakjában; fp. 127—133 C°/10g0ß Hg mm. A bázis maleinsawal kristályos sót ad, mely aoetoniból végzett átkristályosítás után 165-^167 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 2-fenil-2,3,4,i5-tetrathidro-l,4-benzoxazepmt az alábbi módon állíthatjuk elő:- ' • • I,i8 g (0,427 mól) 2-ífenil-3,1 5~dioxo-2, : 3,4;5--tetrahidiro^l,4-Hbenzoxazepin 1,5 liter vízmentes tetralhidrofuránnal készített oldatát keverés közbén hozzáadjuk cseppenkénti adagolásban 39 g (1,0 mól) lítium-alumíniüimJhiidrid 1 liter tetrahidrofuránnal készített, forrásban levő szuszpenziójához. A reakcióelegyet 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után hozzáadunk egymást követően 40 ml vizet, 40 ml 15%^os nátronlúgot, majd ismét 120 nil vizet, és az oldhatatlan részeket leszivatjuk. A szűrödéket bepároljuk. A maradékot 600 ml 1 n sősavoldatban felvesszük, és kétszer 100 ml (benzollal extraháljuk. A vizes réteghez kevés aktívszenet adunk, hajtogatott szűrőpiapíron szűrjük, és a tiszta szüredéket tömény nátronlúg hozzáadásával erősen meglúgosítjuk. Kloroformmal Végzett extraikció ' útján viszkózus olajat kapunk, amely Vigreux-Hidkiman-kolonnán végzett frakcionált desztillációval világossárga olaj alakjában a VI képletű 2-ifenilJ2,3,,4,i5-tetraihidro^l,4-benzoxazepint adja; forráspont 128—135 C°/0,il2 Hg mm. Ez az anyag állás közben átkristályosodik, és 79—-81 C° olvadáspontot mutat. ' A hidroklorid acetonból végzett átkristályosítás után 235—237 C°-on olvad (bomlás közben). 2. példa: 13,3© g (0,05 mól) ;2-cEenil-1 4-acetiln2,3,4 j 5-tetra- -hidro~l,4-benzoxazepint oldunk 100' ml abszolút tetrahidrofuráníban, és keverés közben hozzácsepegitetjük 3,9 g (0,1 mól) lítium-alumínium-Ihidrid 200" ml tetrahidrofuránnal készített, forrásban levő szuszpenziójához. A reakcióelegyet tíz órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és lehűlés után egymást követően hozzáadunk 4 ml vizet, 4 iml 15%-os nátronlúgot, majd ismét 12 ml vizet, és az oldhatatlan részeket leszivatjuk. A szüredélket bepároljuk. A maradékot 100 ml 1 n sósavoldatban felvesszük, és kétszer 30 ml benzollal extraháljuk. A vizes réteghez kevés aktívszenet adunk, hajtogatott Szűrőn keresztül leszűrjük, és a tiszta szüredéket tömény nátronlúg hozzáadásával erősén meglúgosítjuk. Kloroformmal végzett extrahálás útján viszkózus olajat kapunk, amely Vigreux-Hiahman-kolonnán végzett frakcionált desztilláció után a VII képletű 2-fenil-4-etil- .
