154993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-es helyzetben szubsztituált ösztraktrién-származékok előállítására
17 154993 18 A terméket prizmák alakjában kapjuk, amelyek vízben, hígított vizes savakban és alkálilúgokban oldhatatlanok, a szokásos szerves oldószerek legnagyobb részében oldódnák. . Elemzési eredmények: C2 oH 2 o02-re (2:98,41) vonatkoztatva: számított: C = 80,49%, H = 8,78%, talált: C = 80,5 %,.. H = 8,7 %. UV-spektrum (etanol) lmax 343 m/x-on £ = 27 800 Miként fentebb említettük, az (I) általános képletű termékek érdekes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így például a 3-oxo-17/?-! hidroxi^l7a-etinil-7a-metil-ösztra~4,! 9,ll-t i riént nőknél hiperösz'trogénia kezelésére, és mind nőknél, mind tenyészállatoknál a megtérmékényülés mértékének csökkentésére alkalmazzuk. Az (I) általános képletű 7a-Hmetilezett ösztránszármazékokat perorálisan, perlingválisan, transzkután vagy rektálisan alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű termiékeket injektálható vagy iható oldatokként vagy szuszpenziókként ampullákba vagy többszöri bevételhez elegendő palaokokba tölthetjük, implantátumok, tabletták, drazsék, szublingvális tabletták és végbélkúpok alakjában szerelhetjük ki. A szükséges adag napi 0,1 és 2 mg között van felnőtteknél, a beadás módjától függően. A gyógyászati kiszereléseket, így az injektálható vagy iiható oldatokat és szuszpenziókat, imiplantátumokat, tablettákat, drazsékat, szublingvális tablettákat és kúpokat a szokásos eljárások segítségével állíthatjuk elő. Hasonló jó fiziológiai hatású 'vegyületek még az alábbiak: 3-oxo-17/?-(hidroxi-17a-vinil-7a~metil-ösztra-4,9,11-trién, anabolizáló tulajdonságokkal; 3-oxo-l 7/?4iidroxi-l 7ajallil-7ia-metil-ösztra-4,9,1 l-irién pragesztomimetikus tulajdonságokkal ; 3-oxo-17/?^hidíroxi-17a-(r-propinil)-7a-metil-ösztra-4,9,ll-trién megtermékenyülési fokot csökkentő tulajdonságú; 3-oxo-l 7/3-hidroxi-l 7a-(;2'npropiniil)-7oHmetil-ösztra-4,í9,'ll-trién, a hipofizis^áladék képződésére gyakorolt gátló hatással; 3-oxo-17^hidroxi-17«-'(trifluorvinil)-7a-metil-ösztra-4,9,ll-trién, progesztorttíimetikus tulajdonságokkal; 3-oxo-17/?-acetoxi-17a-etinil-7a-metil-iösztra-4,9,11 -trién, hiipokoleszterolémiás tulajdonságokkal ; 3--oxo-17^-tea;pröiloxi-17a--etirül-7a-metil-| ösztra-4,9,11-trién, antiiösztrogén tulajdonságokkal. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű új 7 a-•metilezett ösztra-triénszármazékok előállítására 5 -metilezett ösztratrién származékok előállítására — amely képletben R hidrogénatomot vagy acilgyökö't és X telített vagy telítetlen sziánlhádrogéngyököt jelent —, azzal jellemezve, hogy egy 5-alkilénketál-17/ő-aciloxi-idesz-A-ösztra~9i(ll)-10 -ént hidratálunk, a képződött 5-alkilénketál-1 la-hidroxi-17/J-aeiloxi-desz-A-ösztránt elkülönítjük, savas hidrolízisnek vetjük alá, a kapott 5-oxo-41a-íhidroxi-17/^aciloxi-desz-A-ösztránt formilezőszerrel kezeljük, majd a kapott 15 5-oxo-illa-f ormiloxi-17/3-aiciloxi-Jdesz-A-ösztránban brómozószer és bróimihidrogénleíhasítószer segítségével ©—7-es helyzetű kettős kötést alakítunk ki, adoítt esetben alkálifémkaribonát vagy -hidrogénkarbonát segítségével az S-oxo-lla-for-20 miloxi-17;/?-aciloxi-desz~A-ösztra-6-énll-es: helyzetben levő észtercsoportját elszappanosítjuk, az utóbbi vegyületet vagy a megfelelő lls-ihidroxiszármazékot rézsói jelenlétében mieitilmagnéziumhalogeniiddel reagáltatjuk, az így kapott 5-oxo-25 -lla-ihidroxi-l17 / g-aciloxi-7«-metil-desz-A-ösztránt egy szerves szulfonsav funkciós származékával kezeljük, az így képződött megfelelő 5-oxo-l 1 oc-szerves szulfoniloxi^l 7,/?-aiCÍloxi-7ia^-metil-desz-A^ösztránt dialkilformamid jelentő létében lítiumhalogeniddel reagáltatjuk, a képződő 5-oxo-17/3-aciloxi-7a-imetil-desz-A-ösztrá-9--ént alkálifémhidroxid segítségével elszappanosítjuk, a kapott 5-oxo-;17/?4iidroxi-7a-rnetil-desz-A-ösztra-9-ént oxidálószerrel kezeljük, az 35 5,17^dioxo-7a-<metil-desz-A-9-ént elkülönítjük, szekunder amin segítségével 5-enamin-17-oxo-7a-metil-uesz-*A-ösztra-&(l!0),l 9(!ll)-diénné alakítjuk, ezt l,3-diklór-ibutén-j2-wel kondenzáljuk, a 3-klőr-i5,il7-dioxo-7ia-metiP4,5Mszeko4ösztra-J2v9-40 -diént savas hidrolízisnek vetjük alá, a kapott 3,5,17-trioxo-7aj metil-4 J 5-szeko-ösztra-9-ént szekunder aminnal ciklizáljuk, az így kapott megfelelő 3-enamin-l 7-oxo-7a-metil-ösztra-3< 5(:10), í 9/(ll)-trién 3-as helyzetű enaimin-eso-45 portját savas hidrolízissel felszabadítjuk, a kapott 3,1-7-diioxo-, 7«-m:etil-ö:sztra-.5i(10),i9!(ll)-diént ketálozószerrel kezeljük, a kapott 3-ketál-17--oxo-7a-1 metil-'ösztra-5i(10),9{ll)-<lién 17-es helyzetű szénatomján egy szerves fémszármazék 50 segítségével telített vagy telítetlen szénhidro-' génláneot alakítunk ki, a képződött 3-ketál-Ta-metil-l 7«-ihidrokarbonil-l 7/5-hidroxi-ösztra-51 (10),'9(ll)-diént eíkülönítjüik, savas hidrolízisnek vetjük alá, a kapott 3-oxo-7a-imetil-17a-; 55 -hidrotkarbonil-17/í-{hidroxi-ösztra-J 5i(10),9:(ll)-diént szubsztituált p-benzokinonnal reagáltatjuk, és az így kapott megfelelő 3-oxo-7<x-metil-17a-hidrofcarbonil-4 7( ö-<hidroxi-ösztra-4,i9,11-triént adott esetben acilezőszer segítségével 60 észterré alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 5--alkilénketál-17^-aoiloxi-desz-A-ösztra-9{ll)-én 65 hidratálását diboránnal éter, így tetrahidrofurán 9
