154993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-es helyzetben szubsztituált ösztraktrién-származékok előállítására
7 154993 8 on melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a reakeióelegyet a következő keverékbe öntjük: víz 12 í ecetsav 300 cm3 nátriumklorid 160 g, majd negyedóra hosszat keverjük. Ezután leszívatjulk, vízzel mossuk, a maradékot metilénkloriddal felvesszük, és 'megszűrjük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterrel eldörzsöljük, éjjelen át' jéggel hűtjük, leszívatjuk, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A terméket ecetsavas etilészter-izopropiléter keverékéből kristályosítjuk át. Ily módon 45,9 g 5-oxo-lla^formiloxi-íl7y3-ibenzoiloxi-desz~A-ösztra-6-ént nyerünk. Olvadáspont: 137—138 C°, [a]20 D = —19,2° (c = ű,9o/ 0 kloroform). A termék víziben, «hígított vizes savakban és alkálilúgokban oldhatatlan, izopropiléterben kevéssé oldható, alkoholban és forró ecetsavas-etilészterben oldódik. C. lépés: 5-oxo-lliaJ hidroxi-17/5-benzoiloxi-7a-íme'til-desz-JA^ösztrán 7 minimól metilmagnéziumbroimid 15 cm3 tetraihidrofuránnal készített oldatához 70 mg réz(I)-kloridot adunk, negyedóra hosszat keverjük, 0 C°-ra hűtjük, és 2 perc alatt 2 rnillimól S-oxo-lla-formiloxi-l^-íbenzoiloxi-desz-A-ösztra^S-én 6 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk -hozzá. Néhány percig alacsony hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet víz-jég-sósav keverékébe öntjük. A terméket metilénkloriddal extráháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A -maradékot magnéziumsziklkáton kromiatografáljuk, és 0,5 % metanolos metilénkloriddal eluáljuk. Így 194 mg 5-oxio-:lla-hidroxi-17/jHbenzoiloxi-7!a-meitil-desz-^A-JÖsztránt nyerünk, amely ecetsavas etilészter-izopropiléter (2:4) elegyből átkristályosítva 165—156 C°-on olvad; [Ö]20 D = = +20° (c = 0,75% kloroform). A terméket színtelen pálcikák alakjaiban kapjuk, amelyek éterben kevéssé oldhatók, acetonban, benzolban és kloroformban oldódnak. Elemzési eredmények: C22H2 80/ h -re (356,44) vonatkoztatva: számított: C = 74,13%, H = 7,92!%, talált: C — 74,0 %, H = 8,0 %.. Az 5-oxo-llía-hidroxi-17^benzoiloxi-7a-metil-desz-A-ösztrán szerkezetét felülvizsgálhatjuk oly módon, hogy 5a,llcf^dihidroxi-17/ Ö-ibenzoiloxi-7a~metil-desz-iA-ösztránná redukáljuk az alább leírt módszerrel: 0,356 g 5-oxo-llaHhidroxi-17/3^benzöiloxi-7amétil-dész-A-ösztránt 8 cm3 etanolban oldunk, hozzáadunk 0,35 g 2'% palládiumot tartalmazó Raney-Ni-t, tisztítjuk, és 6 óra hosszat hidrogénatmoszféráiban szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a katalizátort szűréssel' eltávolítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, 'és a 5 maradékot néhány csepp éterből kikristályosítjuk, Ezt követően izopropiléterben eldörzsöljük, és etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 0,178 g 5ia,Íilö-dihidroxi-17/?-benzoiloxi-7a-m<etil-desz-A-ösztránt kapunk. 154 C° olva-10 dásponttal. [a]w D = +3,7° (c = 0,8% kloroform). A PMR-spektrum azt igazolja, hogy az a-helyzetű metil-csoport 7-es helyzetben van. 15 A termék színtelen, éter kevéssé oldja, alkoholban, acetonban, benzolban, és kloroformban oldódik. Az 5-oxo^lla-ihidroxi-17/J-benzoiloxi-7a-metil-20 -desz-A-ösztrán előállítható oly módon is, hogy az 5-oxo-l la-hidroxi-17/í-foenzoiloxi-desz-A-ösztra-6-én megfelelő forrniátját elszappanosítjuk a következőiképpen: 25 lg 5-oxo-l lö-^formlioxi-l 7/?-foenzoiloxi-desz-A-ösztra-6-ént 15 cm3 metanolhoz adunk, visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd gyors ütemben 5 cm3 vizes n káliumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. A hőmérsékletet 5 SO percen át kb. 70 C°-on tartjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, ecetsav hozzáadásával semlegesítjük, vízzel felhígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pá-35 roljuk. Ily módon nyers 5-oxo-lla-hidroxi-17/J-benzoiloxi-desz-A^ösztra-6-ént kapunk. Az 5-oxo-l la-ihidroxi-17/J-lbenzoiloxi-desz-A-ösztra-6-ént előállíthatjuk 5-oxonl la-hidroxi-40 -17/?-benzoiloxi-desz-A-ösztránfoól kiindulva is. Az előállítást a következőképpen végezzük: a) Brómozás , 45 3 g 5-oxo-l lia-ihidroxi-17/í-benzoiloxi-desz-A-ösztránt 30 cm3 vízmentes, kloroformban oldunk. Az oldatot kb. 5 C°-ra hűtjük, és keverés közben cseppenként 15,25 g bróm 100 cm3 vízmentes kloroformmal 0 C°-ra hűtve 50 készített oldatának 9,5 om3 -ét adjuk hozzá. A beadagolás befejezése után néhány percen át keverjük az oldatot, majd vízbe öntjük, dekantáljuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egymást követően telített vi-55 zes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, majd sós vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben felveszszük, és néhány óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszivatjuk, éterrel 60 mossuk és eeetsavas etilészterrel eldörzsöljük. Ily módon 1 g 5-oxo~6/?HbrÓ!m-lla-lhidroxi-17j8--benzoiloxi-desz-A-ö'Sztránt kapunk, 22:5—2W C° olvadásponttal; [a]20 D = —160 C (c = 0,-8% kloroform). A termék színtelen, éter kevéssé 65 oldja, kloroformban oldódik.. 4
