154993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-es helyzetben szubsztituált ösztraktrién-származékok előállítására
5 154993 6 ban foglalja a szakember számára ismert egyenértékű rendszabályokat is, Az alábbi példák közelebbről ismertetik a találmányt, de nem korlátozzák annak oltalmi körét. 1. példa: 3^oxo-17//-íhidroxi-7a-metil-17a-etinil-ösztra-4,9,11-trién előállítása A lépés: 5-oxo-lla~forrniloxi-17/J-benzoiloxi-deszHA-ösztrán 1. Diborán előállítása 1,2 1 bórtrifluoridéterátot 1,2 1 dietilénglikoldimetiléterrel elegyítünk. Nitrogénárammal átöblítjük, 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 182 g finoman elporított natriumborhidridet adunk az elegyhez, és 1 órán át 40 C°-on melegítjük. A difooránt 3,8 1 tetrahidrofuráriban fogjuk fel. Ily módon 8,3—9,8 g diborán/100 cm:i koncentrációjú diboránoldatot kapunk. 2. Hidra tálas 3,6 1 fent leírt módon készített diboránoldathoz 258 g a 849597. számú francia szabadalomban leírt 5-etiléndioxi-!l1 7/J-ibenzoiloxi-desz-A^ö:sztra-1 9í(ill)-ént adunk, és fél óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot -^5 C°-ra hűtjük, lassú ütemben 350 cm3 vizet adunk hozzá, majd a következő ele" gy«t: nátronlúg 36 Bé° 35'0 cm3 víz ' 350 om° etanol 1050 cm' Ezután lassú ütemben 1,8 1 hidrogén peroxidot adunk az oldathoz 110 térfogatrészletben, és egy óra hosszat alacsony hőmérsékleten keverjük. Ezután telített vizes nátriumklorid-oldatba öntjük, és a folyékony fázist metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat telített náfriuiniklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, és vákuumban szárazra páí'oljuk. A maradékot izopropiléterrel eldörzsölve tisztítjuk. Ily módon 213 g 5-etiléndioxi-1 la-lhidroxi-17/?-benzoiloxi-desz-A-ösztránt kapunk, 152 C° olvadásponttal. [a]20 D = +29" (c = lo y 0 kloroform). A termék színtelen, vízben oldhatatlan és izopropiléterben kissé oldódik. 3. Hidrolízis . 330 g S-etiléndioxi-lla-hidroxi-^/í-ibenzoiloxi-desz^A-ösztránt 60 C°-ra melegítve feloldunk 1650 cm3 etanolban, majd 330 cm 3 n sósavat adunk hozzá, és fél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük, és metilénkloriddal extrahálj uk. Az extraktumokat telített vizes nátriumlhidrogénkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, leszivatjuk, vízzel mossuk, és vákuumlban szárazra pároljuk. A maradékot vízmentes éterben visszafolyató hűtő alatt feloldjuk, kristályosodáshoz beoltjuk, éjjelen át jéígen állni hagyjuk, leszivatjuk, éterrel mpssuk és szárítjuk. Ily módon 240 g 5-oxo- lil;a-|hidroxi-l!7/M}enzoiloxi-desz-iA-ösztránt nyerünk, 129—130 C° olvadásponttal. A termék színtelen; víziben, hígított vizes savakban és alkálilúgolkban oldhatatlan, alkoholban és forró éterben oldódik. 4. Formilezés 12,5 cm:! 98%-os hangyasavihoz 2,5 g 5-oxo-lília-hidroxi-17i/?-ibenzoiloxi-desz-'A-ösztránt adunlk, és az elegyet fél óra hosszat 80 C°-on melegítjük. Lehűlés után jég-víz keverékébe öntjük, és néhány percig keverjük.. Ezután leszivatjuk, vízzel mossuk, és vákuumban, megszárítjuk. A maradékot izopropanólból átkristályosítjuk, így kb. 2,5 g 5-oxo-lla-formiloxi-17/^benzoiloxi-desz-A-ösztránt nyerünk, 1Í35 C° olvadásponttal. [a]20 D =+10,7° (c = 0,7% metanol) és -4-8,6° (c = 0,44% kloroform). . A termék színtelen, víziben és hígított vizes savakban oldhatatlan, izopropanólból és izopropiléterből kikristályosodik. Elemzési eredménye: C22H2(;0,-,-re (3(70,43) vonatkoztatva: számított: C = 71,33%, H = 7,07%, talált: G = 71,8%, H = 7,1 %. B. lépés: 5-oxo-lla-formiloxi-17/?-benzoiloxi-desz-A-ösztra-6-én 1. Brómozás 100 g 5-oxo-llíaHfor;miloxi-l!7/J-benzoiloxi-desz-A-ösztránt szobahőmérsékleten 1 liter vízmentes dioxánban oldunk. 5 perc múlva 460 cm3 10%-os dioxános bróm-oldatot adunk az elegyhez, és a hozzáadás befejezése után néhány percig keverjük. Ezután jeges vízibe öntjük, összekeverjük, leszivatjuk, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 122 g 5-oxo-6£-bróim-lla^formiloxi-17/?-benzoitoxi-deszj A-Ösztránt kapunk, klb. 94 C° olvadásponttal. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépéshez. 2. Brómhidrogénlehasítás 122 g lítiumbromidot és 244 g lítiumkarbonátot 1220 cm3 vízmentes dimetilformamiddal elegyítünk, 1I2S2 g fent leírt módon készített 5-oxoJ6|Jbróim-llía-formiloxi-li7jöt-benzoiloxi-desz^A-öszitránt adunak hozaá, és a szuszpenziót 3 óra hosszat keverés közben kb. 106 C°-10 15 20 25 r0 35 40 45 50 55 60 3
