154975. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás helyettesített fenil-alfa-metil-alfa-ciánpropionsav és észterei optikai izomerjeinek előállítására

9 154975 10 -amidoészter kiindulóanyag mono- és dialkoxí-analóg-származékai is, így a 3,4-dietOxi-, 3,4-^dipropoxi-, 3,4-dibutoxi-, 4-metoxi-, 4-etoxi-, 4-propoxi-, 4-butoxi- és más származékok is az 5. példa szerinti eljárássál racemizá'llhatók és így az a-metil-a-karbarnoil-/?-<(alkoxilezett f enil)-propionsav megfelelő alkilészterei élőállíthatók. Az előző példa az előállítani nem kívánt optikailag aktív izomer racemizálási módszerét ismerteti, amely a racemizálás után az előállítási folyamatba visszavezethető. Meg kell jegyezni azt, hogy a racemizálás során az új elvet alkalmazunk, amely szerint a D-amidoészter aszszimmetrikus szénatomját a megfelelő optikailag inaktív vagy racém formába alakítjuk át oly módon, hogy nyomnyi mennyiségben nem asszimrnetrikus diamidoj; képzünk. A vázolt példa a találmány szerinti eljárás igen előnyös kiviteli változatát jelenti, mivel lefolytatása rendkívül egyszerű, közvetlen és gazdaságos racemizálási technológiát biztosít és tág felhasználási területe van számos egyéb egyensúlyban levő, optikailag aktív rendszer raeemizálására is, pl. valamely aszimmetrikus geminális ciánamid szimmetrikus diamiddá történő reverzibilis hidrolízis-dahidratációs folyamata nagymennyiségű foszforsav jelenlétében. 6. példa: DL-ciánészter előállítása a megfelelő DL-amidoészterből 228 g (0,'SI mól) DL-amidoésztert 500 ml szimmetrikus tetraklóretánban feloldunk, majd az oldathoz 300 g Superoel és 173 g (1,22 mól) foszforpentoxid keverékét adjuk. A reakciőelegyet keverés közben 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és hirtelen másfél liter vízre öntjük. A Sup.ercelt szűréssel eltávolítjuk és a szűrletben levő fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd vákuumban háromszor 5:00 ml hexánt lepárolunk róla, végül 350 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékot 0—5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük 2 óra hosszat, amikoris 16I8,Í5 g (0,64 mól) DL-a-mefil-a-cián-/?-((3,4-dimetoxifenil)-propiorisav metilésztert kapunk. A 6. példa szerinti eljárás a DL-a-metil-akarbamoil-/5-(4-metoxifenil)-prcpionsav metilészternek a megfelelő ciánészterré való átalakítására is felhasználható. Az előbb nyert DL^ciánészter a rezolyálási műveletbe való visszavezetésre alkalmas. Ilyen rezolválási műveletet használunk pl. a 3. példában. Ebből látható, hogy a jelen találmány szerinti eljárás előnyös műszaki módszert nyújt a nem kívánt optikai izomer hasznosítására az ipari szempontból fontos enantiomorf termék gyártásánál. Az előző példasorozatban az a-metil--aHcián-y3^(3,4-'dimetoxiifenil)-propionsav-metilészter L-formája pl. a gyógyászati szempontból fontos vérnyomáscsökkentő szer, az L-a-metil• dopába való átalakításihoz alkalmas, mivel a ciánészter intermedier L-formája a D-formától mentes anélkül, hogy a felhasználhatatlan D-forma emellett a folyamatban feldúsulna. 5 A- 6. példában leírt dehidratálási technológián kívül, vagyis foszforpeníoxidos dehidratáló szer mellett más reagensek is felhasználhatók. Így pl. a dehidratálás szerves vagy szervetlen savak halogenid- vagy anhidrid^származékainak fel-10 használásával melegítés közben vagy katalitikus módszerekkel is elvégezhető. ,(L. Chemical Reviews, 42, 189.) Szervetlen halogenidként foszíorpentaklorid, foszforoxiklorid, tionilklorid, míg savanlhidridként ecetsavanhidrid, borostyánkő-15 savamhidrid és hasonlók alkalmazhatók. Az előbbiekben felsorolt dehidratáló szerek felhasználásával számos találmány szerinti optikailag aktív amidoészter a megfelelő raeém amidoészterré alakítható át. Pl. az a-metiX-ö-20 -karbamoil-/ií-'(3,4^dimetö.xifen.il)-propionsav etil-, propil- és butilészterei, vagy az a-metil-H-karbamoil-/?-i(4-metoxiifenil)-propionsav hasonló észterei a fenti deíhidratáló szerek segítségével a .megfelelő ciánészterekké átalakíthatók. Ha-25 sonlóképpen egyéb alkoxilezett fenil-an&lógok is átalakíthatók, pl. az a-nietilna-amidb-i(alkoxilezett fenil)-propionsavészterek etoxi-, propoxi-, butoxi-, mono- és di-szubsztituált analóg származékai. 30 Ha az 5. és 6. példa szerinti módszert az a-metil-a-karbamoil-^ÍS^-dimetoxifeni^-propionsav-metilészter helyett hasonló mennyiségű optikailag aktív és egyéb amidoészterekkel megismételjük, akkor a kívánt racemátok hasonlóan 35 jó hozammal nyerhetők. Így pl. a D-a-metil-Ja-karbamoil-/?-t(4-metoxiifenil)-propionsav metilésztere, D,L-a-metil-a^cián-^-{4-:metoxifenil)-pro" pionsav metilészteré; a D-a-metil-a-kárbamoil-/?^(3,4-idietoxifenil)-propionsav-etilészter D,L-a-40 -metil-,a-cián-i/?-i(3',4'-tdiietoxifeinil)i-propionsavetilészterré; a Da^metil-a-karbamoil-/?-{3,4-di-n-butoxitfenil)-propionsav-i-propilészter D,L-a•^metil-^a-cián-/JH(3,4-di-n-butoxife:nil)-propionsav-i-propilészterré; a D«a-metil-«-karbamoil-/?-45 -(3,4-di-n-butoxiifenil)-propionsav-iszek.butilész_ ter a D,L-a-metil^aHCÍán-yS-i(í3,4-di-n-butoxif enil)-propionsav-szek-butilészterré alakítható át. A fentiekhez hasonlóan az optikailag aktív a-metil-icfr-karbamoil-^(alköxilezett-ifenil)-ipropionsav 50 egyéb optikailag aktív alkilészterei is a .megfelelő D,L^a-metil-a-ciá:n-y5-](alkox:ilezett-fenil)-propionsav megfelelő észtereivé átalakíthatók. Általában a. D-enantiomorfot használjuk a raoemát keverékek előállításánál, mivel az L-enan-55 tiomorf a végtermék szempontjából fontos gyógyászati tulajdonságokat hordozza, így a racemizáláshoz a D-enantiomorf könnyen beszerezhető és a találmány szerinti eljárással a gyártási folyamatba visszavezethető. 60 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás helyettesített fenil-a-metil-GPciánpropionsav és észterei optikai izomerjeinek elő-65 állítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) 8