154948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsav-származékok előállítására

5 154948 az utóbbiakat pedig vízzel megbontjuk. Ezeket a vegyületeket egyébként az (I) általános képletű savakból kiindulva is megkaphatjuk, éspedig ismert módon alkilezőszerekkel .(pl. diazoalkánokkal vagy dialkilszulfátokkal) történő kezeléssel. A (III) általános képletnek megfelelő rövidszénláncú alkil- illetve aralkilésztereket más, ismert észterezési eljárásokkal is (megkaphatjuk. Ilyen pl. a H. BÜiCHI, K. STEEN és A. ESCBENMOSER (Ang, Chemie 76, 1963. 1176) által leírt N,N-diimetilformami.d-dineopentil^acetál eljárás, vagy BREN/NER módszere (Helv. Chim. Acta 34, 1963, 1114) tionilkloriddal —10°-on abszolút alifás vagy aralifás alkoholban. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat pl. a4ialogén-N-aril-o-toluidinek vagy toluididek és nátrium- vagy káliumcianid reagáltatásával nyerhetjük. Az a-klór-o-toluidineket, vagy az a-jklór-o-toluidideket megfelelő módon egy reakciólépésben előállíthatjuk oly módon, hogy o-arilamihóbenzilalkoholokat acetilkloriddal melegítünk. Az Rí—R4 szubsztituensek meghatározásainak megfelelően helyettesített o-arilamino-benzilalkohol származékok 'közül egyesek ismertek. A többit előállíthatjuk pl. N-aril-antranilsav-alkilészterek redukálásával lítiuimaluniíniumihidriddel éterben vagy tetrahidrofuránban, nátriumbórhidriddel metanolos közegben, vagy nátriumbórhidriddel és lítiumbromiddal dietilénglikol-dimetiléterben. Az N-aril-antranilsav-származékokat pl. lítiumalumíniurnhidriddel redukálhatjuk. Az cwhelyzetben helyettesítetlen .(III) és (IV) általános képletű vegyületekbe az R5 és Re rövidszénláncú alkilcsoport szubsztituenseket alkilezéssel vihetjük be. Az (I) általános képletű helyettesített fenilecetsav származékokat, továbbá szervetlen és szerves bázisokkal képezett sóikat perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan, különösen intramuszkulárisan alkalmazhatjuk, de kenőcs- vagy napolajalapanyagba bedolgozva külsőleg is használhatók ezek a vegyületek. Gyógyászati célokra azok a sók felelnek meg, melyek farmakológiailag közömbös szerves, vagy szervetlen 'bázisokkal készülnek, amii azt jelenti, hogy a szóbajöhető adagolás mellett e bázisoknak saját fiziológiai hatásuk nincs, vagy kívánt hatással (pl. parenterális alkalmazási mód esetén helyi érzéstelenítő hatással) rendelkeznek. Megfelelő sók pl. a nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, továbbá az etilaminmai, trietilaminnal, etanolaminnal, dietanolaminnal, dietilammoetanollal, etiléndiaminnal, .benzilaminnal, prokainnal, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal, 1-etil-piperidinnel vagy 2-piperidinoetanollal képezett sók. Az (I) általános képletű savak és farmakológiailag közömbös sóik napi adagja reumatikus, izületi és egyéb. gyulladásos betegségek kezelésére belsőleg használva 50—1500 mg felnőttek részére. A megfelelő adagolási egységek pl. drazsék, tabletták, szuppozitóriák vagy ampullák előnyösen 25—300 mg-ot tartalmaznak a szabad savból vagy annak farmakológiailag kö-5 zömbös sójából. . A perorális alkalmazásra készített adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 1—90% mennyiségben tartalmazzak az (I) általános képletű savat, vagy annak gyógyászatilag kö-10 zömbös sóját. A tabletták és drazsómagok előállításánál a hatóanyagot kombinálhatjuk pl. szilárd por alakú hordozóanyagokkal, mint amilyen a laktóz, a szaccharóz, a szorbit és a mamiit; keményítőféleségekkel, így burgonya-15 keményítővel, 'kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel; használhatunk laminária^port vagy citruspulp^port, cellulózszánmazékokat vagy zselatinféleségeket, adott esetben csúsztató anyagokat pl. magnézium- vagy kalcium-sztea-20 rátot, továbbá megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolqkat (Carbowax-ok) is alkalmazhatunk. A drazsémagokat tömény cukorsziruppal vonhatjuk íbe, ez tartalmazhat még pl. arab gumit, talkumot, és/vagy titándioxidot, de illé-25 kony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkok is alkalmazhatók erre a célra. A bevonatok színező anyagokat is tartalmazhatnak pl. a különféle, hatóanyagtartalmú drazsék megkülönböztetésére. 30 A következőkben részletesebben ismertetjük a tabletták és a drazsék előállítását: a) 10O0 g hatóanyagot pl. |o-!(2,6-diklór-m-.toluidmo)-fénil]-ecetsavat vagy ennek kalcium-35 illetve lítium-sóját, 550,0 g laktózzal és 292,0 g burgonyakeményítővél elkeverünk. A keverékét megnedvesítjük 8,0 g zselatin alkoholos oldatával és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 40 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid sziliciumdioxidot, majd & keverékből '10 000 tablettát préselünk. A tabletták egyenként 200 mg súlyúak, 100 mg hatóanyagot tartalmaznak és a finomabb adagolás meg-45 könnyítése céljából kívánt esetben rovátkákkal lehetnek ellátva. b) 200,0 g hatóanyagot, pl. í[.oJ

(2,6-diklór-m-toluidino)-fenil]-ecetsavat 16 g kukoricakemé-50 nyítővel és 6,0 g kolloid sziliciumdioxiddal jól elkeverünk. A keveréket megnedvesítjük 2,0 g sztearinsav, 6,0 g etilcellulóz és 6,0 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával, majd III. számú (Ph. Helv. V.> szitán át 55 granuláljuk. A granulátumot kb.. 14 órán keresztül szárítjuk, majd a III—III a méretű szitán átdolgozzuk. Ezután !16,0 g kukoricakeményítőt, 16,0 g talkumot és 2,0 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá, majd .1000 db dra-60 zsémagot pérselünk belőle. Ezekét 2 000 g sellakból, 7,500 g arab gumiból, 0,150 g színezékből, 2,000 g magas diszpefzitásfokú sziliciumdioxidból, !25,00O g talkümból .és 53,350 g cukorból készített tömény sziruppal vonjuk be, 85 majd szárítjuk. Az így kapott drazsék egyen-3