154948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsav-származékok előállítására
154948 8 ként 360 mg súlyúak és 300 mg hatóanyagot tartalmaznak. A rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek pl. a szuppozitóriák valamely (I) általános képletű savból, vagy annak f armakológiailag megfelelő sójából és valamely semleges zsíralapból készülnek, de alkalmazhatunk zselatin vég'bélkapszulákat is, melyek a hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal (Carbowaxok) kombinálva tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra, főleg intramuszküláris injekciók céljaira szolgáló ampullák vizes oldat formájában és előnyösen 0,5— Ö^/o koncentrációban tartalmazzák az i(I) általános képletű helyettesített fenilecetsav-származékok vízoldhatő sóit (pl nátriumsót) és adott esetben megfelelő stabilizálószereket és pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Napvédőkrém előállítására példaképpen a következő recepteket adjuk meg: {o-^jfi^Mor-anilinoyfenil]-ecetsav 1,0 g Paraffinolaj, (kisviszkozitású) 1,0 g Pölioxietilén-szorbitánnmonosztearát 2,0 g Polioxietilén-szorbitol-lanoMn származék 1,5 g Szorbit-oldat (70%-os) 3,0 g Sztearinsav 15,0 g Konzerváló és illatosító szer ((parfüm) q.s. Víz • ad 100,0 g [o-(2,i6-diklór-anilino)-fenil]-ecetsav 1,0 g Propilénglikol 28,0 g Glioerinmonosztear^t 18,0 g Polioxietilén-szorbitárimonolaurát 8,0 g Thimerosal (1:1000 arányíú oldat) 1,0 g Illatosító szer (parfüm) q.s. Víz ad 100,0 g A következő példák a találmány szerinti eljárás tüzetesebb megmagyarázására szolgálnak anélkül azonban, hogy magát a találmányt e példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adtuk meg. 1. példa: [o-(26^diklor-<m-itoluidino)-f enil] -ecetsav. 40 g l-l(2,i6-diklór-m-tolil)-2-indolinon 280 ml In nátriumhidroxid és 420 ml etanol elegyével készített oldatát 2, órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. A tiszta oldatot lehűtjük és az etanolt ill Torr nyomáson, 40° fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. A kapott vizes maradékot '100 ml éterrel extraháljuk, az étert elválasztjuk és a vizes oldatot mintegy 50 g jég hozzáadásával és külső hűtéssel 5°-ra lehűtjük. Ezután pH=>6 érték eléréséig 2n sósavat adunk hozzá keverés közben. A kicsapódott savat 400 ml éteriben felvesszük, az éteres oldatot elválasztjuk, a vizes oldatot pedig újból extraháljuk 200 ml éterrel. Az éteres oldatokat 50 ml vízzel mossuk, egyesít-5 jűk, nátriumszulfáttal szárítjuk és ill Torr nyomáson melegítés nélkül betöményítjük. A koncentrált éteres oldatból petroléter hozzáadására {o-!(2,6-diklór^mntoluidino)-fenil] -ecetsav kristályosodik ki. Az anyag éterpetroléter 10 elegyből átkristályosítva 146—14i9°-on olvad. Analóg módon kaphatjuk az alább felsorolt vegyületeket: [2-(2'6%diklór-anilíno)-5-'klór-fenil]-ecetsav, amely metanolból átkristályosítva 181—183°-15 on olvad; ». [2-J(2',i6'Hdiklór^anilino)-fenil]-ecetsav, op.: 158— 158°; [2-í(2',i6'-diklór-m-toluidino)-l5-klór-(fenil]-eoetsav, op. :>(éter-petroléter elegyből átkristályosítva) 20, 152—156°; [^(^iß^diklor-mHliplaiidinoJI-Si-imetoxi-ifeniy-ecetsav, op.: (éter-petroléter elegyből átkristályosítva) 120—122°; [2H(2',6-diklór-anilino)-5-ibróim-ifenil]-ecetsav, 25 éterpetroléter elegyből átkristályosítva 161 °on bomlás közben olvad. 30 A fentiekhez szükséges kiindulási anyagokat pl. a következőképpen nyerhetjük: a) 2,6-diklór-N-fenil-m-toluidin. 7 g N-i(l2,6-diklór-m-tolil)-antranilsavat 2 órán keresztül 280o -on hevítünk. A lehűlt olvadé-35 kot 30 ml benzolban oldjuk. A benzolos oldatot 5 ml 2n nátriumkarbonát oldattal és 5 ml vízzel extraháljuk. A kapott oldatot ezután nátriumszultfáttal szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig desztilláljuk. Sárga olaj for-40 májában nyerjük a 2,fi-diklór-iN-(fenil-m-toluidint, melynek forráspontja 115—il20°/0,001 Torr. Analóg módon kaphatjuk a következő vegyületeket : 45 N4fenilj2,'6-xilidin, forráspontja T23—il25°/0,Öl Torr; N-(pHklórfenil)-2,i6-xilidin, forráspontja 126— I127°/0,01 Torr; Nnfeml-J2,S-xilidin, forráspont 100—lO2°/0,0O5 50 Torr; 2,i6-diklór-difenilamin, forráspont 10S—ll°/0,003 Torr; 2,i6,4'-triklór-difenilamin, forráspont 123—125°/ ,'0,001 Torr; 55 2,6 jdiklór-dif enilamin. IS g 2,i6-diklór-4acetanilidet feloldunk 150 ml hrómbenzolban és az oldathoz hozzáadunk 5,5 60 g izzított káliumkarbonátOít és 0,5 g rézport. Ezt követően a keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, oly módon, hogy a keletkezett vizet alkalmas vízelválasztó feltét segítségével eltávolítjuk. A reak-65 cióelegyet ezután lehűtjük, majd vízgőzdesztil-4
