154938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
154938 4 befejezése után a szerves réteget elkülönítjük, az oldószert 30—35 C° alatt bepároljuk, és a maradékot megfelelő oldószerben, így szénhidrogénben vagy éterben átkristályosítjuk, a melegítés időtartalmát a lehető legnagyobb mértékben korlátozva. A. klóratom áthelyezése forralással könnyen megvalósítható, néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidő alatt, ha az N-klórozott származékok oldatait oldószerben, például izopropiléterben, etil-acetátban vagy terc.butilalkoholban visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció lefolyását nátrium-jodid acetonos oldatával követhetjük; a gyakorlatban ilyen körülmények között az N-klórozott származékok jódot szabadítanak fel a jodidból, aminek következtében az acetonos oldatban ..barna szín jelenik meg, ami az átalakult klórozott származékok már nem gyakorolnak ilyen hatást. Ha reagensként terc.lbutil-hipokloritot használunk metilén-kloridos oldatban, gyakran nehéz elkülöníteni az N-klórozott származékokat. A. reakció időtartama szerint gyakran többé vagy kevésbé előrehaladott transzpozíciót figyelhetünk meg; az áthelyeződésnek ebből a könnyűségéből előnyt húzhatunk, ha a közbülső N-klórozott származékok elkülönítése nélkül kívánjuk közvetlenül kapni a transzponált mono-, di- vagy triklórozott származékokat. Ehhez elegendő növekvő mennyiségű és megfelelő klórozó reagenst alkalmazni és az érintkezési időt meghosszabbítani. Az esetek többségében a keresett vegyület kiválik a metilén-kloridban, minthogy a transzponált klórozott származékok általában rosszabbul oldódnak, mint azok az N-klórozott vegyületek, amelyekből képződtek. Az 5-ös helyzetben triklór-metilezett származékok esetében a reakciót elő lehet segíteni etil-acetátban rövid ideig végzett melegítéssel; e származékok harmadik klóratomja ugyanis viszonylag nehezen helyeződik át. Az N-tklórozott vegyületek infravörös spektrumai metilén-klorid-oldátfoan {Unicam SP 200 típusú készülék) azokhoz az elővegyületekhez viszonyítva, amelyekben a nitrogénatomhqz hidrogénatom kapcsolódik, többek között a C — O sáv átlagosan 20 cm-1 nagyságú hipszókrom eltolódását mutatják (C = O 1680— 1690 a szabad N—H vegyületek esetében 'és '1700—1710 az N—-€1 vegyületek esetében). Egyébként az N-klórozott termékek abban is különböznek elővegyületeiktől, hogy hiányzik bennük az utóbbiakban 340 cnV^-nél mutatkozó sáv. Az eltolódott klóratomot tartalmazó monoklórozott vegyületek 1680—1690 cm_1 -nél C = 0 sávot, míg 3400 cm-1 -nél N—H sávot mutatnak. A geminális diklórozott és triklórozott vegyületek többek között 1700 cm_1 -nél mutatnak. egy C =' O sávot, és 3400 cm_1 -hél egy N—H sávot. Az N-klórozott vegyületek klóratornija könynyen felszabadítható alkoholos oldószerben, pl. etanolban végzett forralás hatására, amikor is a képződött klór oxidálja az oldószer egy részét acetaldehiddé. Ezzel szemben az áthelyeződött klóratom megnövekedett stabilitást mutat, és reakcióképessége lényegileg hasonlít a 5 benzil-kloridhoz hasonló termékek klóratomjának reakcióképességéhez. Ez a reakcióképesség egyébként elég ahhoz, hogy olyan foenzodiazepinek képződjenek, amelyek a heterociklushoz viszonyítva alfa-helyzetben levő Rí gyö-10 kön klóratomot hordoznak; ezek a közbenső vegyületek értékes kiindulási anyagát, szolgál- tatják a találmány tárgyát képező új származékoknak, így: 1. Egy molekula sósav lehasadása és egy 15 kettős kötés bevezetése útján a monoklórozott vegyületek a megfelelő cikloalkenil- vagy alkenil-származékokhoz vezetnek. Előnyösen dolgozhatunk x dimetil-formamidban, lítium-karbonáttal végzett melegítés útján, kis mennyiségű 20 lítium-halogenid, előnyösen lítium-ibromid jelenlétében. A reakció során szén-dioxid fejlődik, aminek révén lehetővé válik a reakció követése és mindegyik esetben megfelelő melegítési hőmérséklet kiválasztása. A gyakorlat-2f ban célszerű olyan minimális hőmérsékletre (80—1.20 C°) melegíteni, amelyen megfelelő mértékben képződik szén-dioxid; túl magas hőmérséklet csökkenti a kitermelést. A termék elkülönítése érdekében az ásványi sókat eltá-30 volítjuk, a dimetil-iformamidot vákuumban lehajtjuk, a maradékot vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot szárítjuk és megfelelő oldószerben átkristályosítjuk. Ezek az alkilén-származékok infravörös szín-25 képükben többek között egy N—H sávot mutatnak 3400 cm~1 -nél, egy C = 0 sávot 1690 cm-1 -nél, és egy sávot — amely néha kettős — 1600' cm-1 közelében. E vegyületek esetleg N-klórozhatók (C = O sáv 1710 cm-1 40 körül, N—H sáv hiánya 3400 cm~1 -nél), vagy alacsonyabb alkil-gyökkel, különösen metil-gyökkel N-alkilezhetőik (C = O sáv 1880 cm"1 körül, N—H sáv hiánya 3400 em^-nél). Az N-klórozáshoz a fentebb jelzett eljárások 45 valamelyikét (szervetlen vagy szerves hipoklorit) lehet használni. Az N-alkilezést célszerű dimetil-formamidban végezni alkil-halogeniddel, nátrium-jmetilát jelenlétében. A csatolt rajzon feltüntetett 1. séma a 7-klór-50 -5-ciklohexil-!2.-oxo^2,3-dihidro-lH-benzöi(f)-l,4--diazepinnel kapcsolatban elvégezhető reakciók sorozatát mutatja. 2. Amin hatására az alább részletesen tárgyalt termékek keletkeznek. 55 Amikor egyetlen klóratommal rendelkező vegyületeket alifás vagy aril-alifás primer amin feleslegével vagy dimetil-^aminnal vagy egy gyűrűs aminnal, így pirrolidinnel, piperidinnel, 60 morfoMnnal, N-metil-jpiperazinnal vagy N-hidroxi-etiPpiperazinnal. és ezek észterezési vagy éterezési származékaival kezelünk szobahőmérsékleten, alkoholos oldatban vagy vízfürdőn oldószer nélkül, változó kitermelésekkel olyan 65 -bázikus vegyületeket kapunk, amelyeik a klór-2
