154920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homoszteroidok előállítására
154920 A D-gyűrűnek a D4iamo-17nketonokká való kibővítését előnyösen bázikus katalizátorokkal, például alkáüföldfém-hidroxidokkal, így magnéziumhidroxidokikal, kalciuimhidroxiddal, stronciumhidroxiddal, báriiumhidroxiddal vagy bází- 5 sos alumíniumoxiddal valósítjuk meg. A bázisos alumíniumoxiddal katalizált reakció esetében előnyös az apoláris oldószerben, így kevés benzolban oldott kiindulási szteroidot hosszabb időn keresztül alumíniumoxidra hatni hagyni, 10 és ezután a kapott D-homoszteroidot poláris oldószerrel és metanollal kioldani. Az alikáliiföldfém-ihidroxidolkkal végzett átalakítás például alkoholos szuszpenzióban, előnyösen metanolban megy végbe a forrás hő- 15 mérsékletén. Alkálihidroxidok, pl. lítdumhidroxid, káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid alapvetően szintén felhasználhatók katalizátorként, azonban a halogénvegyületek esetében kevésbé előnyösek. 20 A 17a-ketonokká savas katalizátor segítségével végzett átalakítás például Lewis-sa vakkal, így ibórtrifluorid-'éteráttal, vagy alumínium-aikoxiddkkal, főleg áluimíniuni-terc.butiláttal 25 megy végbe. Alumíniium-alkoxidok felhasználásakor a reafccióelegyet előnyösen oldószerben, így benzolban, toluolban vagy xilolban melegítjük, és így a 17a-hidroxi-vegyületekhez jutunk. A bórtrifluoriddal katalizált átalakítás 30 alkalmával a reakció különösen kedvezően játszódik le ecetsavas oldatban, ecetsavanhidrid jelenlétében. Hyen körülmények között 17a-acetoxi^vegyületek keletkeznek. A bórtrifluorid-éteráttal való átalakításhoz azonban többek 35 között a benzol, a toluol, a tetrahidrofurán és a dioxán is alkalmas oldószer. A találmány szerinti eljárással előállítható DJhomoszteroidok, különösen a lúgos átrende- 40 ződés útján keletkezett 17-ketonok erős antiandrogén hatékonysággal tűnnek ki. Az antiandrogen, hatást például egy-napos hűn csibéken végzett taréj -próbával vizsgál- 45 hatjuk. Az állatok hét napon keresztül naponta 0,|1. mg tesztoszteron-jpropionátot és egyidejűleg a vizsgálati anyagból lépcsőzetes dózisokat kapnak intramuszkulárisan vagy perorálisan. Az állatokat a nyolcadik napon megöljük, és meg- 50 határozzuk a testsúlyt és a taréjsúlyt. Az antiandrogén4iatás mértékét a mgnban mért taréjsúly és a g-ban mért testsúly hányadosa szemlélteti. Kezeletlen kontrollállatok esetében a hánya- 55 dos kicsi (0,3:3),, a csak tesztoszteron-Tprapionáttal kezelt állatok esetében pedig nagy (1,13). Minél kisebb a hányados tesztoszteron-fpropionát és egy antiandrogen hatású szer egyidejű adagolása esetén, annál erősebb az androgen go hatékonyság. Az alábbi táblázatokban például a találmány szerinti IV terméket hasonlítjuk össze az antiandrogen hatásúként ismert I + II vegyületekkel és'a III jelű, már hatékony kiindulási vegyülettel. 65. 1. táblázat Dózis mg kísérleti Hányados Anyag mg kísérleti (mg taréj7 x lm. \ anyag/állat < /nap súly/g testsúly) Kezeletlen kontroliállat 0 0,33 0,11 mg tesztoszteron-7 -Propionat (TP) 0 1,13 (I) Ji-Tesztolakton ': 10,0 0,92 + 0,1 mg TP 3,(1 1,0 ( II) Progeszteron 10,0 0,48 + 0,1 mg TP 3,0 0,77 1,0 0,98 (III) 6-Klór-l,2a-metüén-A 4 > 6 -pregnadiéná -17a-ol-3,2i0-dion 3,0 0,76 1,0 0,87 0,3 0,98 + 0,1 mg TP (IV) 6-Klór-17aHmetil-1,2a-imetilén-D-homo-zl4 ' 6 nandrosztadién-T7a/?-ol-3,17^dion 1,0 0,30 0,3 0,51 0,1 0,79 + 0,1 mg TP 2. táblázat Dózis Anyag 7 x ip.o. Hányados kísérleti í"« tare J-anyag /nap súly/g testsúly) ( II) Progeszteron 10,0 0,98 + 0,1 mg TP 3,0 1.29 (III) 6-Klór-l,2a-metilén-zí4 > 6 -pregnadién->l 7 a-ol-3,!20-dion 3,0 1.26 + 0,1 mg TP (IV) 6-KlórHl7aa-metU-1,2a-metilén-D•4homo-z( *• 6 -an drosztadién-17a/«-ol-3,17--dion 3,0 0,38 1,0 0,51 • • 0,3 0,61 0,1 0,73 + 0,1 mg TP Az irodaloimban mostanáig nem irtak le antiandrogén hatású D-hornoszteroidokat. A táblázatból világosan kitűnik, hogy a Qn-oldallánc-2
