154920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homoszteroidok előállítására
5 154920 6 nak (III) D-nhomoszteroiddá (IV) való átrendeződésével étiben az esetben harmincszoros — százszoros hatásnövekedés lép fel. A tesztoszteron^antagonizmus alapján a találmány szerint előállítható vegyületek elvileg 5 minden olyan betegség esetében felhasználhatók, amelyet androgén-túltermelés idéz elő, vagy amely . legalább androgén-tfüggésű. Ide tartoznak például az alábbi betegségek: fiataloknál a kiütések, a hirsutizmus, a prosztata- 10 -karcinoma és a prosztata-tópertrófia bizonyos alakjai. Klinikai felhasználás esetén az anyagok szubkután, intraimuszkulárisan vagy szájon át adagolhatok. 15 A gyógyszerkészítmények előállítása önmagában ismert módon úgy történhet, hogy a hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos adalékanyagokkal, hordozókkal és ízesítőkkel stb.-vel együtt kiszereljük. Parenterális felhasználás 20 céljára főleg olajos oldatok, mint például sze-. zámolajos vagy rAcinusolajos oldatok jönnek számításiba. Kívánt esetben az oldhatóság növelése céljából az olajos oldatokhoz még hígítószereket, ill. 'oldhatóságot növelő szeréket, mint 25 példáiul Ihenzübenzoátot vagy benzilalkoholt adagolhatunk. A találmány szerinti anyagok különösen alkalmasak orális adagolás céljára, különösen tabletták, drazsék, kapszulák, ipirulák, szuszpenziók vagy oldatok alakjában. A tab- so letták például az alábbi összetétellel rendelkezhetnek: Ezenkívül a találmány szerinti gyógyszerek a prosztata-karcinóma bizonyos eseteiben felhasználhatók, különösen olyankor, amikor ösztrogén-rezisztencia áll fenn. Ilyenkor a napi dózis közelítőleg 100—4)00 mg hatóanyag. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk tmeg. 1. példa: 5,0 g 6-íklór-l,2!a-;metilén-zl4 ' 6 ipregnadién-17íX-ol~3,20-diont benzolban adszorbeáitatunk ötvenszeres mennyiségű bázikus alumíniuimoxidon 1% víztartalommal. 24 óra hosszat tartó reakcióidő után metanollal eluálunk, majd vákuumban szárazra pároljuk a rendszert. A maradékot metilénklorid hozzáadása mellett metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,2 g 64klór-l,2a-metilén-lTaa-metil-D-homo-Jí'^androsztadién-17a/?-ol^3,!l7-Jdiont kapunk 265—268,5 C° olvadásponttal (bomlás). UV: £2 83 — 17 400. Az előbbiek szerint nyert vegyületből 300 mg-ot 6 ml jégecetben 17 órán át szobahőmérsékleten keverünk 3 ml ecetsavänhidriddel és 150 mg p-toluol-szulfonsavivial. Bekeverjük jeges víz és piridin elegyóbe, majd a kivált csapadékot leszívatjuk, semlegesre mossuk és szárítjuk. Metanolból való átkristályosítás után 210 mg 6-klór-'l,2«-metalén^li7aa-metil^D-ihomo-zl4' 6 -androsztadiéfHl 7a/?-ol-3,l 7-dion-l 7a-acetátot kapunk 272—274 C° olvadásponttal. UV: F,8 , = 17 400. 10,000 mg 6-klór-17aa-imetil-l,2a-4metilén-<D4iomo-,/j 4 > 6 -androsztadién-17a/?-ol-3,17-dion (hatóanyag) 66,565 mg fcukoricakeményítő (USP 16) 36,000 mg tejcukor (DAB 6) (töltő6,000 mg talkum (DAB 6) • anyagok) 1,400 img zselatin, fehér (DAB 6) (konzerválószerek) 35 40 45 50 24 yp-Oxibenzoesav^metilészter . (DAB 6, 3. pótfüzet) 11 1/p-Oxibenzoesiav-propilészter (DAB 6, 3. pótfüzet) 120,000 mg tablettasúly A tablettákat a - szokásos módon állítjuk elő tablettaprésen. 55 Prosztata-lhipertrófia kezeléséhez például naponta 5—-15 tablettát adagolunk. Már három hónap eltelte után megfigyelhetjük a kórkép kedvező befolyásoltságát. így pél- 60 dául a prosztata4mpertráfia esetében fellépő inger jelenségek, mint a pollakizuria és a nikturia, jelentősen enyhülnek, a húgyfolyás normalizálódik, és a visszamaradt húgytérfogat jelentősen csökken vagy teljesen kiküszöbölődik, g.5 400 mg 6-klór-)l,2a-metiÍén-17aa-m€til-b-ihomo-zl4 ' 6 -androsztadién-17a/?K>l~3,17-diont 8 ml propionsavban 20 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten 4 ml propionsav^anhidriddel és 200 mg p-toluol-szulfonsawal. A reakcióelegyet jeges víz és piridin elegyéhez keverjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, metilénkloridban felvesszük, nátriunnhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk. Szárazra párlás után a maradékot izopropiléteriből átkristályosítjuk. Ilyen módon 320 mg 6-klór-l,2a-metilén^l7aa-metil-D-homo-J4 ' 6 -nandrosztadién-il laß-ol-3,17-dion-17a-prqpionátot kapunk, 212—213,5 C° olvadásponttal. UV: e,t 2. példa: 17100. 3,0 g 6-ifluor-Í,2ia^metilén-zl4 '«Hpregnadién-17a--ol-3,20-diont adlszqrbeáltatunk bázikus alutmíniumoxidon, majd az 1. példa szerinti módon dolgozzuk fel. Ilyen módon 6Mfluor-l,2ű-imetilén-r7aa-metil-D-boimo-/í4 ' 6 -androsztadién-17a / S-ol-3,17^diont kapunk. UV: «280 = 19 000. Az így kapott vegyületből 350 mg-ot 7 ml jégecetben reagáltatunk a 6. példában leírt módon 3,5 ml ecetsavänhidriddel és 175 mg p-, -toluol-szulfonsawal. Ilyen módon 6-fluor-l,2!a-metilén-17aa-imetil-3
