154908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok,valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 154908 4 port éterezése eseten az egész éter-funkció természetesen a-komfigurációjú marad. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hormon-hatásaikkal tűnnek ki. Ez különösen a 16-etoxi-vegyületek, elsősorban pedig a 16a-etoxi-9/?,10a-<pregna-4,6-dién-3,20-dion esetében kiemelkedő. Ez a vegyület mind orális, mind parenterális alkalmazásban lényegileg perifériás hatást fejt ki, még pedig az uterus, cervix és a vagina irányaiban. Emellett ez a vegyület mind orális, mind parenterális alkalmazásban deciduom-képző tulajdonságokat is mutat. Ovulációgátló hatása e vegyületnek nincs, de mind kasztrált, mind nem kasztrált állatoknál . pszeudo-terhességi állapotot .indukál. További jelentős tulajdonsága, hogy máid orális, mind parenterális beadás esetén a spermatozoák számára áthatolhatatlan cervix^nyálkaihártya képződését váltja ki. A találmány szerint előállítható további vegyületek közül elsősorban az alábbiakat kell még megemlíteni í 16;aHmetoxi-9/3,;10a-pregn-4^én-.3,20-dion, 16cHetoxi-<9yS,il0cHpregn-4-én-3,20-dion, 16a-etoxi-9/?,íl0ja-pregna-l,4,i6-trién-3,20-dk>n, 1ßa-otoxi-Q fifl. O'Gepr eg na-:l, 4-dién-3,2 0-di on, 16a-imetQxi4)/?,'10a->pregna-l,4,6-trién-3,20-dion, 16a-i(2-tetrahidropiraniloxi)-9/í,:l Oa-pregn-4-én-3,20-dion, li 6a^(2-tetriahidropiraniloxi)-9/?,l l 0a-pregna-4,6--dién-3,2'0^dion, lSa-terc.butoxi^yS/llOaHpregnía-é/e^dién-ISvaO-idion, 16a-tercJbutoxi-9/?,:10!aHpregn-4-én-3,20-dion, 16a-metoxi-9/?,;10, a-fpregna-4,6-dién-3,20--dion, 16^benziloxi-9/?,!l0tt-pregna-4,í6-dién-3,'20-dion, Általaiban, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül elsősoriban azok a fontosak, amelyek a 16-helyzetű szénatoimon egy 1—6 szénatomos alifás alkohollal éterezett a4ielyzetű hidroxilcsoportot tartalmaznak. Meg kell jegyezni, hogy a különösen előnyös vegyületek e csoportjának ilyen körülírása csupán magát ezt a vegyületcsoportot kívánja jellemezni, anélkül, hogy a vegyületek előállítási módjára utalna. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek előállítására oly módszerek -jöhetnek általában tekintetbe, amilyeneket hasonló szerkezetű más vegyületek előállításéra is alkalmazni szoktak. A helyettesítők és/vagy kettősikötések bevezetésére emellett általában oly módszerek alkalmazhatók, amelyek alkalmasak ilyen helyettesítőknek és/vagy kettőskötéseknek a szófoanforgó szénatomokon más — akár normális, akár g/jyl'OoHkonfigurációjú — szteroidokba való bevitelére. A találmány szerinti új vegyületek előállítására kiindulóanyagként előnyösen oly 9/?,.l Oa-szteroidok alkalmazhatók, amelyek a 16-helyzetű szénatoimon szabad hidroxilcsoportot tar-, talmazinak; e vegyületek a csatolt rajz szerinti (II) általános képlettel jellemezhetők; amelyben R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Ezek a vegyületek a 16-helyzetű szénatom-5 jukon helyettesítőt nem tartalmazó 20-J keto-9/?,10a-ipregnán-vegyületek mikrobiológiai hidroxilezése útján állíthatók elő; ez pl. Sepedonium chrysospermum, Sepedonium ampullosporum vagy Stagonospora ourticii mikroorga-10 nizmusok segítségével, a 638 760 vagy 638 635 sz. belga szabadalmi leírások szerinti módon történhet. Az ily módon előállított vegyületekben a bevitt hidroxilcsoport a-konfigurációt mutat. 1-í Az említett 16-hidroxi-9/j,10a-szteroidok éterezése a szokásos módszerekkel történhet. Ennek során figyelemmel kell lenni arra, hogy egyes ismert éterezési eljárások során a 16--hidroxilcsoport 16-dehidro-vegyület képződése 20 közben lehasad a molekulából. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható éterezési módszerek példáiként a következőket említhetjük: A vegyület alkilezhető valamely .1—6 szén-25 atomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkilszulfáttal, alkalikus közegben. Különösen alkalmas éterezőszerként erre a célra a dietilszulfát. Eljárhatunk oly módon is, hogy a 16-hidroxi-9/?,10a-szteroidok valamely alifás halogeniddel ;,0 vagy aralkilhalogeniddel, pl. etilkloriddal, etilbromiddal vagy benzilkloriddal kezeljük ezüstoxid jelenlétében. . Egy további alkalmazható módszer szerint a 35 16-'hidroxi-9,/?,10'a-szteroidot dihidropiránnal savas közegben kezelve, a megfelelő 2-tetrahidropiranoil-éterré alakíthatjuk át. Ilyen reakció dihidrofuránnal is lefolytatható:, amikoris a megfelelő 2-tetrahidrofuranil-éter keletkezik 40 termékként. Egy előnyös módszer szerint úgy is eljárhatunk, hogy a 16-hidroxi-9/?,l! Oa-szteroidot 1—6 szénatomos alifás alkohollal, tömény sav, pl. kénsav vagy tömény bázis, pl. nátriumhidroxid 45 vagy nátriummetilát jelenlétéiben reagáltatjuk. Egy másik eljárás esetében a 16-dehidro-i9/3, lOa-szteroidot reagáHatjuk 1—6 szénatomos alifás alkohollal. Ehhez az eljáráshoz a kiindulóanyagot a megfelelő 16-hidroxi-vegyület 50 dehidrálása útján állíthatjuk elő; ez az eljárás gyakran jobb termelési hányadot ad, mint a 16-hidroxi^vegyület közvetlen éterezése. A 17--dehidro-vegyületre történő addíció különösen olyan esetekben megy igen jól végbe, amikor 55 R3 helyén egy S-keto-l^bisz-dehidro- vagy 3^keto-l,4,6-trisz~d'ehidro-csoport áll. Ketfős'kötésnek a 16-alkoxi-vegyületek 1- és 24ielyzetű szénatomjai közé való bevezetése 60 oly módon történhet, hogy valamely 3-keto-4--déhidro- vagy 3-keto-4,6-ibisz-deíhidro-9/?,10ia-szteroidot 2,3-diklór-5,6-diciano-!benzokinonnal reagáltatunk, adott esetben sav jelenlétében, vagy pedig szeléndioxiddal kezeljük az emlí-P5 tett szteroidot.
