154908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok,valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
o 154908 6 A kettőskötésnek a 6- és 7-foelyzetű szénatomok közé való bevitelére különböző módszerek alkalmasak; az alkalmazandó módszer megválasztása a felhasználásra kerülő kiindulóanyagtól is függ. 5 A 6-dehidro-kettőskötés bevitele 2,3-diklór-5,6-diciano-ibenzokinonnal saívas közegben, vagy pedig klóramil alkalmazásával történhet. A 3-alkoxi-3,5J bisz-dehidro^csoportot tartalmazó éterezett 16-hidroxi-9/í,;10a-szteroidok xo esetében a 3-keto-4,6J bisz-dehidro-vegyületté "való átalakítás mangándioxiddal semleges vagy gyengén savas közegben történő kezelés útján hajtható Végre. A találmány szerinti eljárással előállítható 15 új vegyületek a szokásos módszerekkel dolgozhatók fel ember- vagy állatgyógyászati készítményekké. Injekció céljaira szolgáló folyadékok pl. oly módon állíthatok elő, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyü- 20 letet m etilénkloridban, oldjuk, majd az így kapott oldatot arachis-olajban oldjuk és ebből a metilénkloridot elpárologtatjuk. Kúpok előállítása oly módon történhet, hogy a hatóanyagot valamely hosszábbláneú alifás alkoholból 25 és hosszaibbláncú alifás karbonsavból képzett észterrel .(pl. carbowax vagy kakaóvaj) vagy zselatin-glicerin eleggyel bensőén elkeverjük. Előállíthatunk továbbá a találmány szerinti új vegyületet hatóanyagként tartalmazó tabletta- ^o kat is, a szokásos vivőanyagokkal, mint keményítővel és kötőanyagokkal ill. simítószerekkel, mint magnéziumsztearáttal, kariboximetilcellulózzal vagy hasonló segédanyagokkal. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivi- s5 teli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 40 16ia-etoxi-'9/?,;10a-pregna-4,6-dién-3,2,0~dkm előállítása 16a-hidroxi-9/J,lOGhpregna-4,6-dién-3,20--dion'ból. 10 g li&aHhidroxi-9/5,10a-pregna~4,6-dién-3,20- 45 -diont (amelyet 9/?,10a-pregna-4,6-dién-3,20--dionból állítottunk elő, Sqpedomium ampullosporum segítségével lefolytatott mikrobiológiai átalakítással) 200 ml etanolban oldunk kib. 60 C° hőmérsékleten. Ehhez a meleg .oldathoz 10 50 ml vizes 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk. A reakcióelegyet 30—60 percig állni hagyjuk, majd a kapott sárgásbarna színű oldatot . 10 ml 2 n sósavoldat hozzáadásával semlegesítjük. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk és a 55 maradékot 50 ml metilénkloridlban oldjuk. Ezt az oldatot 0,6 n kénsavoldattal, majd nátriumhidrogénkarbonátoldattal, végül pedig vízzel mossuk. Vízmentes nátriumszulfáton történő szárítás után az oldóiszert vákuumban ledesztil- 60 láljuk. A kapott, kb. 9,8 g maradékot szilikagélen kromatografáljuik. Ily módon 5,8 g 16a-etoxi-9y3,il0i a-pregna-4y6-dién-3,20-diont kapunk. Éterből történő egyszeri átkristályosítás után a termék olvadáspontja 116—117°. 65 A termék infravörös színképében többek között az alábbi sávok láthatók: 1700, 1670, 1630, 1590, 1350, 1233, 1100 és 890 cm^'. 2. példa: 16:a-etoxi-9^,10a-pregna-4,!6-dién-3,20-dion előállítása 9/?,i0GHpregna-4,i6,16-trién-3r 20--dionból. 10 g 9/?,:10a-pregna-4,6,16-trién-3,20-dion 50 ml aibsz.etanollal készített oldatához 2 csepp tömény kénsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd a savat 0,5 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával semlegesítjük. A reakcióelegyet a továbbiakban az'l. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel. Ily módon 3,2 g 16a-etoxi-9ßyl0a-pregna-4,6~dien-3,20-diont kapunk, amely 115—116,5 C°-on olvad. 1-max = 284, s = 27 500. 3. példa: 16!a-métoxi-9/J,10a-ipregna-4-én-3,20-dion előállítása 9/?,10a-pregna-4,ilS-dién-3,20~dionból. 50 iml ímetanolos n nátriumetilát-oldatot hozzáadunk 10. g 9/?,il0a-pregna-4,l! 6-dién-3,i2ü-dion 50 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hoszszat állni hagyjuk, majd az 1. példában leírthoz hasonló módon dolgozzuk fel továíbb. Ily módon 5,1 g 16cHmetoxi-9/?,10a-pr!egn-4J én-3,20--diont kapunk, amelynek olvadáspontja 138—• 140 C°. A termék infravörös színképében többek között az alábbi sávok mutatkoznak: 1700, 1662, 1620, 1220, 1140, 1094 és 857 cm-"1 . 4. példa: 16^rnetoxi-9/?,10:GHpregna-4,6-dién-3,2Q-dion előállítása. Ez a vegyület 16a-lüdroxi-9/),íl0a-pregna-4,6--dién-3,20-dionből állítható elő a 3. példában leírthoz, hasonló módon. A termék 43—44 C°on olvad. J»,« = 284 millimikron, s = 28 900. 5. példa: 2 g 16ia-etoxi-9j8,:10a-j pregna-4,6-dién-3,!20--diont kloroformban oldunk és az oldatot 194 g tejcukor hozzáadásával homogén eleggyé alakítjuk. Ezt az elegyet 40 C° hőmérsékleten 1 óira hosszat szárítjuk, majd 2 g zselatin 10l %^os -vizes oldatával megnedvesítjük és 20-as. finomságú szitán átnyomjuk. 24 óra hoszszat szárítjuk az anyagai 40 C° hőmérsékleten, majd az így kapott szemcséket 20-as finomságú szitán átnyomjuk. Lemérés után megfelelő mennyiségű talkumot és magnézium-3
