154907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

154907 8 zis, mint • kollidin vagy piridin jelenlétében valamely tetrahalögénmetánnal, pl. tetirabrómnietánmal vagy tiriklórmonobrómmetánnal reagáltatjuk, szükség esetén valamely peroxid, pl. henzoilperoxid jelenlétében vagy ibolyántúli besugárzás mellett. E reakció során egy 3-keto-4-•^dehidiro^6-trihalogénimetil-vegyület képződik. Ezt a vegyületet azután a szokásos módon, bázissal, alifás alkoholban, a kívánt 6-ddhalogénmetilén kiindulóanyaggá dehidrohalogénezzük. A 6-(metiÍén-.vegyületeket az ún. „Vilsmeier"-reakciówal állíthatjuk elő. Ebből a célból pl. egy 3-etoxi-3,5Hbisz-dehidro-9/?,10a-szteroidQt dimetilforimamiddal és foszgénnel reagáltatunk. A közbenső termékként képződött iminiumvegyület hidrolízise útján a megfelelő 3-etoxi-3,5--bisz-d0hidro-6^ormdl-9/?,lOGí-szteroidot kapjuk. Ezt a vegyületet azután katalitikus redukció vagy nátrium-, ill. lítiumibórhidirid segítségéve] történő redukció útján a megfelelő 6^hidroxinaetil-3-etoxÍH3,5-ibi:sz-dehidro-vegyületté alakíthatjuk. Ha ezt az utóbb említett vegyületet híg vizes savval kezeljük, akkor a fenoléteresoport hidrolizál és egyidejűleg a 6-hidroX'imetil-esóport egy S^seto^-dehidiro-ö^metilén-^.lOa-szteroid képződése köziben hidratálódik. A reakciónak ezt az utolsó lépését előnyösen híg vizes ecetsaviban vagy híg metanolos vagy etanolos sósaviban, vagy pedig kénsavban folytathatjuk le. A 6-dihalögémnetilén-csoport hidrogénezését igen "célszerűen hajthatjuk végre stronciumkarbonátra lecsapott palládium-katalizátorral, valamely szerves bázis, pl. tercier amin, mint dietilamin jelenlétében. A hidirogénezés rendszerint oly terméket ad, amely túpiyomó részt a öa-metil-Jvegyületből áll. Ezt a Savas izömerizálás útján alakíthatjuk át a 6/5-imetil-vegyületté. 1) A 2il-jód^2;

0-keto-9/?,il0[a-szteroidok az alábbi módon állíthatók elő: valamely oly 9/?,10a-szteroidot, amely 17-szénatomján ^-állású acetilcsoportot tartalmaz, valamely oxálsav-dialkilészterrel, pl. dimetil- vagy dietilészteirrel, bázis, mint nátriumihidrid vagy nátriummetilát jelenlétében kondenzációs reakciónak vetünk alá. A képződött kondenzációs terméket jóddal kezelve kapjuk a kívánt 21-jód-i2l0-keto-9/?,10a-szteroidot, amely az aeilolízis-jreakció kiindulóanyagaként használható. Á találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a szokásos módszerekkel alakíthatók gyógyszerészeti, ill. állatgyógyászati készítményekké. Injekciós^folyadékok előállítása céljaiból a találmány szerinti terméket metilénkloridban oldjuk,. ezt az oldatot arachis-olaj jal elegyítjük, majd a metilénkloridot elpárologtatjuk. Végbélkúpok előállítása 'Céljából a hatóanyagot valamely hosszaibblánoú alifás alkohol hosszabbláncú .alifás karbonsavval képezett észterével, pl. ikakaóvajjal vagy Carbowax-terimékkel, vagy pedig zselatin és glicerin elegyével bensőén elkeverjük. A találmány szerinti eljárással nyerhető vegyületek emellett a szokásos töltőanyagokkal, mint keményítővel, ill. kötőanyagokkal vagy simítószerekkel, pl. magnézíumsztearáttal, kariboximetilcellulözzal vagy hasonlókkal tablettákká is alakíthatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati ki-5 viteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 10 9/?,10ia-^>regna-4,li6-dién-,3,20-dion előállítása 16a-tódroxi-9/?,10a-pregn-4-én-3,20^dio'nból. 5 g l|

6a-hidroxi-'9

J

ö',il0aHpregn-4-én-3,20^diont 500 ml benzolban oldunk. 100 mg p-toluolszul-15 fonsav hozzáadása után az oldatot 1 ora hoszszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert azután vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénikloriddal felvesszük. Az oldatot nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 20 vízzel mossuk, szárítjuk és azután szárazra bepároljuk. A kapott 4,9 g száraz maradékot szilikagélen kramatograf áljuk. Ily módon 3,8 g tiszta frakciót kapunk, amely metanolból történő kristályosítás után 165—167 C°-on olvad. 25 A termék infravörös színképe többek között az alábbi sávokat mutatja: 1663, 1616, 1579, 1368, 11233, 947, 86,2 és 824 cm"1

. lműX

=240;

£ = 25 300. 30 2. példa: 16a,l 7a-dihidroxi-9^,!l0a-pregn-4-én-3,20-ddon előállítása 9/?,10a-pregna-4,il6-dién-3,20-dionból. 35 Az alábbi két oldatot készítjük el: „A" oldat: 10 g 9#il0ia-pregna-4,!l6-dién-3,20--diont 250 ml acetonlban oldunk, majd az oldathoz 23 ml 10%-os hangyasavat adunk. „B" oldat: ,6,3 g káliumpermanganátot 90 ml 40 vízben oldunk, majd az oldathoz 160 ml acetont adunk. Az „A" oldatot egy beosztott választótölcsérbe, a „B" oldatot pedig egy másik, ugyancsak 45 beosztott választótölcsérbe öntjük. A két választótölcsért rövid gumicső útján, két üvegcsőkígyóval kötjük össze, ezeket pedig egy Y-cső útján egymással is összekötjük. Az Y-cső harmadik ágát ugyancsak egy üvegcsőkígyóval 50 kötjük össze. Az üvegcsőkígyákfoól és Y-rCsőből „így összeállított készüléket egy edénybe helyezzük és így a rendszert szénsav és aceton elegyével hűthetjük. Az „A" és ,,B" oldatot oly sebességgel folyatjuk össze, hogy a teljes érint-55 kezesi, idejük tob. 10 imp legyen. A reakcióhőmérsékletet az említett hűtőközeg segítségével kb. -—5 C°-rra állítjuk be. A reakcióelegyet egy 40 iml térfogatú, 10% koncentrációjú, állandó keverékben tartott nátriumhidrogénszulfit ol-60 datba hagyjuk áramolni, amelyhez előzőleg csekély mennyiségű mangánszulfátot is adtunk. A képződött mangándioxidot kiszűrjük, acetonnal alaposan utánamosunk, majd az aceton t vákuumban eltávolítjuk a szűredékből. A ka-65 pott kristályos terméket vízzel mossuk és meg-