154907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
154907 6 f) Valamely (IV) általános képletű vegyületet — e képletben Rg, R2i, X t és X 2 jelentése megegyezik .a fenti meghatározás szerintivel — katalizátor, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében valamely dialkoxipropánnal reagáltatva, a megfelelő 3-alkoxi-3,5-ibiszjdeíhidro-vegyületté alakítunk át. g) Valamely (IV) általános képletű vegyületet — e képletben ebben az esetben R6 hidrogénatomot vagy metil-csöportot képvisel, R2 i, 10 Xx és X 2 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — katalizátor, mint p-itoluolszulíonsav jelenlétében valamely észterezőszerrel, pl. egy acilanhidriddel vagy izopropenilaciláttal kezelve, a megfelelő 3-aciloxi- 15 -3,i5-(biszHde'hidiro-vegyületté alakítunk át. ih) Valamely, a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben R—O— alkoxi- vagy aciloxi-csoportot képvisel, R2i, X t és X 2 jelentése pedig meg- 20 egyezik a fenti meghatározás szerintivel — perklorilfluoriddal vagy valamely N-halogéhimiddel, mint N-lbróm- vagy N-klár-*zukcinimiddel, vagy pedig klórral vagy br ómmal halogénezve, a megfelelő .S-iketo-e-dehidro-jß-fluor- 25 (vagy 6-klór- vagy 6-ibróm-) vegyületté alakítunk át. j) Valamely, a csatolt rajz szerinti (VII) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben R' hidrogén-, klór- vagy brómato- 30 mot képvisel, n = 2, míg R21, X x és X 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — hordozóra felvitt nemesfémkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, atmikoris a 6-di-R'-metilén^csoport 6-imetilcsoporttá alakul át. 35 k) Valamely (VIII) általános képletű vegyületet — e képletben R21, X x és X 2 , jelentése megegyezik a, fenti meghatározás szerintivel — szerves oldószerben, mint ecetsavban vagy 40 dioxániban, sav, pl. sósav segítségével a megfelelő 6/kmetil-vegyületté izomerizálunk. 1) Valamely, a csatolt rajz szerinti (IX) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben 45 R3 3-iketo-4-(dahidro-, 3-keto-4,'6-(bisz^dehidro- vagy 3-ketOHl,4,!6-trisz-dehidro-csoportot, R6 hidrogénatomot vagy metilosoportot képvisel, 50 Xi és X2 jelentése pedig megegyezik a fenti 'meghatározás szerintivel — valamely alkiáliiaciláttal kezelve és adott esetben a képződött 21-aciloxi~csoportot ezután elszappanosítva, aeilolízisnek vetünk alá. , 55 A fent említett reakciók a szakmában ismeretes módon hajthatók végre. Általában oldószerek jelenlétében dolgozhatunk, —20 C° és kb., 4il00 C° közötti hőmérsékleteken; egyes esetekben ajánlatos lehet a reakciót közömbös 60 gázlégkörben, pl. nitrogénlégkörben lefolytatni. Ä fentiekben említett kiindulóanyagok között számos olyan van, amely az irodalomban még le nem írt, új vegyület. Az alábbiakban röviden vázoljuk, hogy ezek az új vegyületeik 65 miképpen állíthatók elő (az egyes bekezdések előtti betűik a fentebbi felsorolásban szereplő .megfelelő jelzésű előállítási módra utalnak). a) löiajHa^dmidroxi-Q/^lOavszteroidok olymódon állíthatók elő, hogy valamely oly 20-keto-9/?,l'0a-szteroidot, amely a 17-helyzetben a-hidrogénatoimot, a 16-helyzetű szénatomon pedig két hidrogénatomot tartalmaz, mikrobiológiai úton, pl. Sepedonium ampullosporum Damon, Sepedonium dhrysospermum {Bull. Fr. Boudyn) vagy Stagonospora ourtisii (Berk et Cke) Sacc mikroorganizmus segítségével hidroxilezünk, amikoris a 16-helyzetű szénatomra egy a-lhidroxilcsoport kerül bevitelre, majd az így kapott vegyületből, pl. híg nátriumhidroxidoldat vagy kénsav segítségével vizet hasítunk le és így egy 20-keto-16-dehidro-S/ő','10ía-szteroidot kapunk, amelyet azután ozmiumtetroxiddal kezelünk, majd a közbenső termékiként képződött ozmiátot kénihidrogénnel elbontjuk, vagy pedig egy 16-dehidro-vegyületet káliumpermanganáttal semleges, vagy hangyasav jelenléte folytán gyengén savas közegben hiároxilezünk. Ha a kívánt végtermékben egy 1- és 6-dehidro4tettőskötés, egy 6-ihalogénatom vagy egy 21-aciloxi- vagy 21-bidroxi-csoport szerepel, akkor ajánlatos a 16,17-ketálozási reakciót ül. ezt megelőzően a 16- vagy 17-hidroxilcsoport bevitelét a fentebb említett kettőskötések kialakítása és/vagy helyettesítők bevitele előtt lefolytatni. A találmány szerint előállításra (kerülő 16,17-ketálok általában viszonylag stabil vegyületeik, ami előnyös olyan esetekben, amikor e vegyületekbe helyettesítőket kívánunk bevinni. ' > , A ketálozási reakciót előnyösen katalizátor, . mint sósav, Ibórtrifliuorid vagy perklórsav jelenlétében folytathatjuk le. Xr —C—X 2 általános II O képletű aldehidként, ill. ketonként előnyösen oly vegyületet (választunk, laimelyfoen Xx és. X2 helyén egy-egy 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy az egyik helyen hidrogénatom és a másik helyen egy il—6 szénatomos alkilcsopont áll; ilyenek pl. a formaldehid, acetaldehid és az aceton. Ezéken kívül jó eredményeket értünk el acetofenon és acetofiurán alkalmazásával.,is. e) Az enol-éterezés különösen jól hajtható végre olyan ortohangyasav-alkilészterekkel, amelyek alkil-része .1—18 szénatomos -alifás csoportból, pl. ímetil- vagy etilcsoportból áll. •• g) Ezt a reakciót előnyösen izopropemlaeetát'tal vagy eoetsavanhidriddel folytathatjiuk le. Meg kell jegyezni, hogy 6-halogén4)/?,10a-szteroidok esetében az enol-észterezés ezzel a módszerrel nem vezetett a kívánt eredményihez. j) E reakció kiindulóanyagai két csoportba sorolhatók: ö-dihalogénmetilén^vegyületek és 6--metilérnvegyületek, ezek mindegyike a .megfelelő sajátos módszerrel állítható elő. A •6Hdihalogénmetilén~vegyületék előállítása céljából valamely 3j m i etoxi-3,S-ibisz^dehidron9^,-10ia-«zteroidból indulhatunk ki, ezt szerves bá-3
