154906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 alakíthatók ki. Az 1,2-kettőskötés bevitelére alkalmazhatók pl. oly eljárások, amelyek során valamely 3^keto-4-d:ehidro-9^,:10a-szteroidot vagy a megfelelő 4,6-<bisz-dehidro^vegyületet szeléndioxiddal dehidrogénezzük vagy 2,3-diklór-5,6-dicián!benzolkinont alkalmazhatunk e célra esetleg sósav jelenlétében. 6,7-déhidro-kettőskötés oly módon létesíthető, hogy a S-keto^dehidro- vagy a megfelelő 3--keto-1 ,4-íbisz-déhidro^9/?,l Oa- vegyületet savas közegben ,2,! 3-diklár-5,6-.dicián benzokinonnal reagáltatjuk vagy klóranillal kezeljük. Meg kell még jegyezni, hogy a találmány szerinti eljárás kiiridulóanyagainak előállítására vagy oly módon járhatunk el, hogy 3-keto-4--déhidro- vagy 3-keto-l,4-ibiszdehidro- vagy 3-!keto-4,6-bisz-deihidro- vagy 3-;keto-l,4,6j trisz-d;ehidíro-9/?,10űHSzteróidokba visszük be a 16--hidiroxi^csoportot, vagy pedig 16Hhidroxi-csoportot már tartalmazó 9/?,10a-szt: eroidokban alakítjuk ki az 1,2-dehidro- étvágy 6,7-dehidro-ikötést, aminek során a 16-hidiroxi-csoportot kívánt esetben átmenetileg védhetjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a szokásos módon dolgozhatók fel gyógyszerkészítményekké. Injekció céljaira szolgáló folyadékokat oly módon állíthatunk elő, hogy a , találmány szerinti vegyületet metilénkloridiban oldjuk, ezt az oldatot arachis^olajban oldjuk, majd a metilérikloiridot elpárologtatjuk. Végbélkúpok előállítása céljából, a vegyületet valamely hosszabbláncú alifás alkoholból és hosszabíbláncú alifás karbonsavból képezett észter, pl. Carbowax vagy kakaóvaj vivőanyagban bensőén elkeverjük^ vagy pedig zselatin és glicerin elegyét alkalmazzuk vivőanyagként; Tabletták előállítására a szokásos töltőanyagok, .mint keményítő, továfbbá a szokásos kötőanyagok és simítószerak, mint, magnéziumsztearát, karboximetilcellulóíz és hasonlók alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 9/í,:10a-ipregna-4,16-dién-3,20-dion előállítása 16 aHhidroxi-g/J^lOia-pregna-á-én-^.aO-dioniból. 5 g 16a4iida:oxi-9)S,| l'0«-ípregin-4-én-3,aO-ídion , t 500 ml benzolban oldjuk. Az oldathoz 100 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldatot nátriumíhidrogénkaribonátoíldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott 4,9 g maradékot szilifcagélen kromatografáljuk. 3,8 g mennyiségben kapjuk a tisztított frakciót, amely metanolból történő kristályosítás után 165—167 C°^on olvad. A termék infravörös színképe többek között az alábbi sávokat mutatja: 1663, 6 i '• 1616, 1579, 1368, 123S; 947,'862 és 824 cm"1 . Irrutx 240, « = 25/300. 2. példa: 5 9/S^10a-tpr©gna-4,i6,16-trién-3,,2p-dion előállítása 16a-hidroxi-9^,10a-pregnaj 4,6-dién-3,20-dionbóil. 10 . g 16aJhidroxi-9/ S,10a-ipregna.-4, i 6-HdiénA3,,20-10 -diont 200 ml alkoholban oldunk. Az oldathoz 50 ml vizes 2 n nátriuimlhidroxidoldatot adunk. Az elegyet szofoahőfokon 2 óra hosszat reagálni , hagyjuk, majd 0,5 n vizes .kénsavoldat hozzá• adásával semlegesítjük. 'Ezután 500 ml vizet 15 adunk a reakcióelegyhez és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriuimszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot, szilikagélein kromatografáljuk. 5,1 g tiszta terméket kapunk, 20 amely aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 131—132 C°-on olvad. A terimék infravörös színképe többek között az alábbi sávokat ,m utat ja: 1655, 1621, 1580, 1364, 122:6, 972 és 899 omJ. 25 /W = 238; s=117O0. Imax — 285; «• = 25 800. [a]D = —417 (dioxán). 3. példa: 30 - , 9/?,10a-prag[na-l,4,6,16-tetraén-3,.20-d.ion előállítása 9/?,lJ 0a-p!regna-4,6,li6-t!rién-3,,20-dionból. 5 g 9/J,10ia-pregna-4,6,16-triénH3,20^diont és 35 5 g 2,3-dikló;r-5,6-dicián-ibe:nzokinont 159 ml dioxániban oldunk. Ehhez az oldathoz 4 ml dioxános, 1 mg/ml koncentrációjú hidrogénkloridolda-tot adunk. . 40 Az elegyet szobahő;fokon 5 óra hosszat reagálni hagyjuk, majd 4 g nátriumhidxpgénkarbonátot adunk hozzá, a reaikcióelegyet 5 percig keverjük, majd vissza/folyató hűtőt alkalmazva 3 óra hosszat forraljuk. Á kapott szilárd. anya-45 got leszivatással kiszűrjük és az elegyet nátriumkloiridoldatba öntjük., A, szerves, anyagot dietiléterrel felvesszük és az éteres oldatot vízzel, majd n-nátriumhidroxidoldattal mossuk. Szárítás után az oldószert eltávolítjuk és a 50 maradákot szilifcagélen kromatografáljuk. Aceton és hexán elegyéből történő .kristályosítás után 2,4 g tiszta terméket .kapunk, amelynek olvadáspontja 161—162, C°.. A termék infravörös színképe többek között 55 az alábbi sávokat mutatta: 1669, 1652, 1609, 1591, 1582, 1229, 885, 876, és 762 cm-1 . 4. példa: 60 3Ha'cetoxi^9/í,10a^pregna-3,5,16^trién-20-on előállítása 9/),10a-fpregna-4,6-dién-3,20-dionból. Az 1. példában leírt módon előállított 9/3,10a-pregna^ylö^dién^jZO-diont tiofénmentes ben-65 zoliban oldjuik. Az oldathoz a 9/?,10a-szteroid 3
