154906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
154906 ilyen kettőskötéseknek a normális szteroidokban vagy másfajta 9^,10a-szteroido!kban /való Malakítására ismert módon alkalmazhatók. A 3-aciloxin3,!5-'bisz-dehidro-osopO'rt bevezetése oly módon történhet, hogy valamely 3- 5 -keto-4-déhidro-9/Ü!Oot-szteroidot izopropenilaciláttal hozunk reakcióba. Ez a reakció különösen a 3-aeetoxi-3,5-)bisz-dehidro~vegyületek előállítására alkalmas, aimikoris izopropenilacetátót alkalmazunk a reakció lefolytatásaira. 10 A reakciót célszerűen kénsavnak katalizátorként való alkalmazásával folytatjuk le. A 3^alkoxÍH3,!5-!bisz-dehidro-csoport bevezetése oly módon történhet, hogy egy 3-keto-4-dehidro-9/?,li0«-szteroidot valamilyen ortohangya- 15 sav^alkilészterrel reagáltatunk pníoluolszulfonsav katalizátor jelenlétében. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, pl. benzol vagy toluol jelenlétében folytathatjuk le. Ily módon jó termelési 20 hányaddal állíthatjuk elő (ortohangyasav-etilészterrel való reagáltatás útján) a 3-etoxiétereket. A 16-ddhidironkettősikötésnek a találmány szerinti új vegyületek előállítása során történő 25 kialakítása egy érdekes eljárással oly módon történhet, hogy a csatolt rajz szerinti (II) általános képletű vegyületekből lehasítjuk az Ri6 csoportot és a 17-ihelyzetű hidrogénatomots e képletben R3 jelentése megyezik a fentebbi 30 meghatározás szerintivel, R16 pedig egy szabad, éteirezett vagy észterezett hidroxí^csoportot képvisel. A (II) általános képletnek megfelelő vegyületekben az R16 csoport előnyösen CHkonfigurá- o5 ciót mutat; elsősorban azért előnyös ez, mert az ilyen vegyületek viszonylag könnyen állíthatók elő mikrobiológiai hidroxilezés és adott esetben ezt követő észterezés vagy éterezés útján. X mikrobiológiai hidroxilezés céljaira pl. 40 a 6318 700 vagy 638 635 Sz. belga szabadalmi leírásiban említett mikroorganizmusok ill. ezek spórái vágy enzimrendszerei alkalmazhatók. A löiGHhidroxilcsopört éterezése a szokásos módon, pl. a 16a-hidroxi-vegyület valamely I—6 szénatamos alifás alkohollal savas közegbein való kezelése vagy valamilyen dialkilszulfáttal való reagáltatása útján történhet. Más e célra alkalmazható eljárások az irodalomban, pl. a bejelentő egyidejűleg benyújtott, bizonyos éteirezett 16-hidroxi-9/?,lüa-szteroidok előállításaira vonatkozó szabadalmában vannak ismertetve. A l! 6a.4hidroxi-vegyületek észterezésére a *> 5 szokásos észterezési eljárások alkalmazhatók. Példaképpen megemlíthető a savkloridok szerves bázis, mint piridin vagy kollidin jelenlétében történő alkalmazása. A szabad, éteirezett vagy észterezett 16-hidr- 60 oxil-cS'Opoirt a 17e-hidrogénato!mmal együtt bázissal való kezelés útján hasítható le. Bázisként erre a célra alkáli- vagy földalkiáliihidroxid vagy kalciumhidroxid, vagy pedig szerves bázisok, mint tercier aminők, pl. piridin vagy gs kollidin használhatók. Ez a reakció -igen jó eredménnyel megy végbe a 16a-hidroxi-9/S-,10a-szteróidok vagy ezek bizonyos észterei, pl. a p-toluolszulfonsav- vagy metánszulfonsaivészterek esetében. ,. A szabad hidroxilesoportnak a 16a-hidsrőxi-vegyületeíkből való lehasítása igen jól végibemegy, ha a vegyület pl. egy rövidszénláncú alifás alkohollal, mint metanollal, etanollal, propanollal vagy 2-propanollal készített oldatát valamely alkálihidroxid, különösen nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid híg oldatával kezeljük. A hidroxidot célszerűen olyan oldat alakjában adjuk a 16-Jhidroxi-vegyület oldatához, hogy a dehidratizálás homogén közgeben menjen végbe. Ha a 16-hidroxi-vegyület valamely rövidszénláncú alifás alkoholban oldva kerül alkalmazásra, akkor a hidroxidot célszerűen híg vizes oldat alakjában adhatjuk az előbbi oldathoz. A reakció célszerűen lob. 10 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. A szabad hidroxilcsoport lehasítása oly módon is történhet, hogy a 16-4hidroxi-ivegyüietet valamilyen dehidratálószerrel kezeljük. Erre a célra pl. p-toluolszulfoinsav, kénsav vagy káliumbiszulfát alkalmazható. Ezeket a szereiket előnyösen viszonylag csekély mennyiségben, pl. 25—250 súlyrész 16-hidroxi-vegyületre számítva 1 súlyrész mennyiségi arányban adhatjuk a reakcióelegyihez. A reakciót felemelt hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forrpontjának megfelelő hőfokon folytathatjuk le (amennyiben 50 C° és 150 C° közötti forrpontú oldószert alkalmazunk). Igen jó erediményeket érhetünk el, ha valamely 16-lhidroxi-észtert, előnyösen p-toluolszulfonsavésztert, vagy metánszulfonsavésztert valamely bázissal kezelünk. Az ilyen észterek oly módon állíthatók elő, hogy a 16-hidroxi-vegyület oldatát savlekötőszer jelenlétében a megfelelő szulfonsavkloriddal hozzuk reakcióba. A sósav lekötésére általában bázisok, mint nátriumhidroxid vagy szerves bázisok, pl. piridin, kollidin, dietil- vagy dimetilanilin alkalmazhatók. A metánszulfonsaivészter előállítása célszerűen oly móidon történik, hogy a 16-hidíroxi- vegyületet valamely bázis és kéndioxid jelenlétében dimetilforimamiddar kezeljük; ezt követően történik .azután az észtercsoport lehasítása. Viszonylag közömbös, hogy a találmány szerinti vegyületeik előállítása során melyik reakció-lépést folytatjuk le utolsóként; a lépések sorrendjének e szempontból nincsen elvi fontossága. A 1'6-Thidiroxi-csoport lehasítása utolsó reakciólépésként is lefolytatható, más esetekben azonban az 1-dehidirokettőskötés bevitele vagy a 3-alkoxi-3,5-bisz-dehidro- vagy 3-aciloxi-3,5-bisz-dehidro-csoport kialakítása lehet az utolsó reakcióképes. Az l,2^dehidiro és 6,7-dehidro-kettőskötések önmagukban ismert eljárások alkalmazásával
