154894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
7 154894 8 zetiben egyes kötést tartalmazó (I) képletű vegyületeik két asziimmetriás szénatomot tartalmaznak, és ezért két sztereoizomer racemát alakjában képződnek. A raceimátok kívánt esetben, önmagukban ismert módszerekkel (pl. a sók frakcionált kristályosítása) az optikai izomerekké rezolválbatók. Az (I) általános képletű, benzofurán-származékok kívánt esetiben savakkal képezett sóikká alakíthatók. A sófcépzéshez szervetlen savak (pl. sósav, hidrogénbromid; kénsav, foszforsav) vagy szerves savak (pl. ecetsav, borkősav, citromsav, toluolszulfonsav, stb.) alkalmazhatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek erős béta-adrenergikus blokkoló hatással rendelkeznék, szimpatomimetikus hatások kifejtése nélkül. A vegyületek ezért szívbetegségek, pl. szív-arrhytmia és Angina pectoris kezelésénél nyerhetnek alkalmazást. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek és savakkal képezett sóik enterális, percután vagy parenterális adagolásra alkalmas, szervetlen vagy szerves inert hordozókkal való lösszékeverés után a gyógyászatban felhasználható készítményekké alakíthatók. Hordozóként pl. víz, zselatin, gummi arabicum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin, stb. alkalmazható. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félig szilárd (pl. kúp) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió, szuszpenzió) formában készíthetők ki. A készítmények kívánt esetben sterilezhetők, és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, emulgeálószerek, töltőanyagok, pufferek, az ozmózisnyomás változását előidéző sok) és/vagy további, gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 15 g (0,'0i66 mól) 2-i(24dór-l-hidroxietil)^5,6--dimetil-ibenzofuránt és 12 g (0,2 tmól) izopropilamin 40 ml etanolban képezett oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert és az izopropilamin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a szirupszerű maradékot éterben oldjuk. Az ét eres oldatot vizes 2 n káliumhidroxid-oldattal kezeljük és a kapott vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, mikoris szirupszerű, 2^(2-izopropil-amino-l-hidroxietil)J 5,6--dimetilbenzofuránból és az izomer 2,-(l-izopropilamino-2-'hidroxietil)-5,i6-dimetilibenzofuránból álló masszát kapunk. A terméket sósavval kezelve hidrogénkloriddá alakítjuk és kristályosítjuk. Először a 168—171 C°-on olvadó 2-;(2--izoprapilamino-l-hidroxietil)-5,6-dimetiI-benzofurán-hidrokloridot kapjuk (3,8 g), míg a második kristályosításnál 2-(il-izopropilamino-2--hidroxietil)-J5,i6-dimetil-benzofiurán-Jhidrokloriddal szennyezett terméket kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(2-klór-l4hidroxietil)-5,!6-dimetil-íbenzofurán a következőképpen állítható elő: 18,3 g káliumfaidroxid és 150 ml etanol oldatát keverés közben cseppenként negyedóra alatt 45 g (0,3 mól) 4,5-dimetil-szalicilaldehid és 200 ml etanol oldatához adjuk, mikoris a káliumsó sárga csapadék formájában kiválik. Negyedóra alatt 24,15 nil (27,8 g, 0,3 mól) klóracetont adunk hozzá keverés közben, mikoris a hőmérséklet 40 C°-ra emelkedik. Az elegyet 20 órán át 20 C°-on keverjük, mikoris finom, fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyhez 350 iml vizet adunk és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel háromszor extraháljuk, az egyesítet extraktokat vízzel egyszer mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot szűrjük, szirupszerű konzisztencia eléréséig bepároljuk, és ledesztilláljuk. A főpárlat súlya 43,3 g (f. p.: 120—145 C°/0,7 Hgmm). A desztillátum petroléteres (forrásponttartomány: 60—80 C°) kristályosítása után fehér, 85—88 C°-on olvadó prizmák formájában 18 g 2-acetil-5,6-dimetil-foenzofuránt kapunk. A kristályosítás folytatásakor kapott termék 4,5-dimetil-szalicil-ialdehiddel szennyezett, és attól éteres oldással, 2 n nátriumhidroxidos kezeléssel, majd átkristályosítással tisztítható meg. Ily módon további 6,2 g 2-acetil-5,!6-dimetil-benzofurán nyerhető. O. p.: 79—85 C°. A fenti termékből 17 g-ot (0,904 mól) 90 ml kloroformban oldunk és negyedóra alatt, keverés közben 8,8 ml (14,64 g, 0,1085 mól) szulfurilkloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet lassan, 20 perc alatt reflux4iőmérsékletre melegítjük és 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük • és jég-ivíz elegybe visszük. Az ekkor képződő két fázist elválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk és az egyesített extraktokat a szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített kloroformos oldatokat 2 n nátriumkarbonát oldattal kétízben és vízzel egyszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárított oldatot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A termék 18,0 g 2-klóracetil-5,6-dimetil-benzofurán, sárgásbarna tűk, op.: 115—120 C°. A fenti termékből 17 g-ot (0,0 76 mól) 100 ml dioxánban feloldunk, a kapott oldatot lehűtjük és 18 iml vízzel elegyítjük. Az elegyhez félóra alatt keverés és jeges hűtés közben, részletekben 1,80 g (0,048 mól) nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 20 C°-on keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk és az oldatot éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A termék 18,5 g 2-<2-klór-l-hidroxi-10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 4
