154880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér 5-ammóniummetil-4-amino-2-R-pirimidinsó vegyületek és savakkal képzett addíciós sóik előállítására
19 154880 20 szerves oldószeres oldatot kis térfogatra pároljuk be és a visszamaradt vizet etanollal azeotroposan eltávolítjuk. Az elegyet leszűrjük, a szűredéket etanolos sósavoldattal kib. 4 pH-értékre savanyítjuk, majd éterrel hígítjuk. Rövid idejű állás után a levált sárga csapadékot szűréssel elkülönítjük, mozsárban éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és vákuumban 50° hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott 4-amino-2^ciklopropilmetil-5-hidroximetil-pirimidin-hidrokloridot az oldáshoz szükséges minimális mennyiségű vízben feloldjuk és az oldathoz hűtés és keverés közben addig adunk szilárd káliumkarbonátot, míg egy olajos réteg ki nem válik. Ezután n-foutanollal ismételten addig extralhálunk, míg az utolsó kivonat már teljesen színtelen nem lesz. Az egyesített kivonatokat azután vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A bepáiiási maradékot éterrel eldörzsöljük, leszűrjük, a szilárd terméket éterrel mossuk és vákuumban 50° hőmérsékleten megszárítjuk; az így kapott termék 4-amino-2-ciklopropilmetil-5--ihidroximetil-pirimidin. F) példa: 2,2 g 4Hamino-2-ciklopropilmetil-í5-hidroximetil-pirimidint 15 ml frissen desztillált 2,4-lutidinben oldunk, az oldathoz 2,24 g p^toluolszulfonilkloridot adunk és az elegyet szobahőfokon 4 napig állni hagyjuk. Ezután éterrel hígítunk, mikoris csapadék képződik. Erről a szupernatáns oldatot dekantálással eltávolítjuk, a maradékot izopropanolban oldjuk és a terméket éterrel négyszer átcsapjuk, aminek hatására a 2,4-lutidin szaga teljesen eltűnik. A kapott kristályos terméket 100 ml vízben oldjuk és az oldatot egy klorid-alakban levő ioncserélő gyantával (Amiberlite IRA 400) töltött oszlopon átvezetjük. A vizes eluátumot csökkentett nyomás alatt betöményítjük, majd a képződött csapadékot metanol és izopropanol elegyéből át'kristályosítjuk. Ily módon a (VII) képletű 4-amino-2-ciklopropilmetil-5-(2,4-dimetil^piridinium)-metil-pirimidinTklorid-íhidrokloridot kapjuk, amely 250,5—251° hőmérsékleten bomlás közben olvad. G) példa: 19 g 4Hamino-2-ciklopropilimetil-5~hidroximetil-4pirimidint 100 ml 2,4-lutidinban oldunk és az oldathoz hűtés közben, kis adagokban 20,4 g p-toluolszulfonilkloridot adunk. Az elegyet azután leszűrjük és a szűredéket —20° hőmérsékleten 18 óra hosszat, majd szObahőfokon 5 1/2 napig állni hagyjuk. Éterrel való hígítás után a képződött gyantaszerű csapadékot elkülönítjük, éterrel eldörzsöljük, majd izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott kristályos termék 40,3 g-ját 300 ml vízben, amelyhez 5 ml 0,006 n sósavoldatot is adunk, feloldjuk, majd az oldatot aktívszénnel kezeljük, leszűrjük és a szűredéket egy kloridalakban levő ioncserélő gyantát (Amberlite IRA 400) tartalmazó oszlopon átvezetjük. Az oszlopot 500 ml vízzel mossuk, az egyesített eluátu-5 mot ismét aktívszénnel kezeljük, leszűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékhoz izopropanolt adunk, majd ezt a viszszamaradt víz azeotropos eltávolítása céljából ismét ledesztilláljuk. Az így kapott száraz ma-10 radékot acetonban szuszpendáljuk és e szuszpenziót leszűrjük; a szűrőn maradt szilárd terméket acetonnal mossuk, majd metanol és izopropanol 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon a 250,5—2'51°-on bomlás közben 15 olvadó 4^amino-2-ciklopropil-metil-5--(2,4-dimetil-piridinium)-metil-'pirimidinHklorid-ihidrokloridot kapjuk, amely azonos a 6. példa szerinti eljárás termékével. 20 H) példa: 2.7 g 4-amino-5-klórmetil-2<:iklopropilmetil-pirimidin-hidrokloridot 20 ml 2,4-lutidinban szuszpendálunk és a szuszpenziót 4 napig hevít-25 jük vízfürdőn, majd lehűtjük és éterrel hígítjuk. A szupernatáns oldatot dekán táljuk és a maradékot izapropanollal felforraljuk. Lehűlés után leszűrjük, a szűrőn maradt terméket izopropanollal mossuk és metanol-izopropanol ele-30 gyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 4-amino-2-ciklopropilmietil-5^(2,4-dimetil-piridinium)-metil-ipirimidin-klorid-ihidroklorid 252°-on bomlás közben olvad; ez a termék azonos a 6. és 7. példa szerinti eljárás termékével. 35 A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 5.8 g 4-,amino-2:-ciklopropilmetil-5-hidroximetil^pirimidint 10 ml dimetilformamidban ol-40 dunk és az oldathoz keverés és 5° alatti hőmérsékletre való lehűtés mellett cseppenkint hozzáadunk 2,45 ml tionilMoridot. 2 órai keverés után, amelyet jégfürdőben való hűtés közben folytatunk le, a reakcióelegyet 18 óra hosszat 45 hagyjuk állni 0° hőmérsékleten, azután éterrel hígítjuk és a képződött csapadékot leszűrjük. A csapadékot éterrel és acetonnal eldörzsöljük, majd izopropanol és éter elegyéből átkristályosítjuk! Az így kapott 4-amino-5-klórmetil-2-50 -ciklopropilmetil^pirimidin-nidroklorid 191— 195°-on bomlás közben olvad. Szabadalmi igénypontok: 55 1. Eljárás kvaternér 5-ammóniummetil-4-amino^2-R-pirimidinsó vegyületek — ahol R egy cikloalifás gyököt képvisel, az ammónium-nitrogénatom pedig egy olyan monociklusos vagy 60 biciklusos heterociklikus gyűrű tagja, amelyben legalább egy, a nitrogénatomból kiindu'ó kettőskötés van — és savakkal képezett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 4-amino-5-R0 -metil-2-R-pirimidinben — 65 ahol R0 egy a fent meghatározott kvaternér 10
