154880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér 5-ammóniummetil-4-amino-2-R-pirimidinsó vegyületek és savakkal képzett addíciós sóik előállítására
17 oldatát, olyan ütemben, hogy az oldószer enyhe forrásban legyen. Az elegyet azután 3 óra hoszszat tovább keverjük visszafolyató hűtő alatti forralás közben. Utána a reakcióelegyet 500 ml éterrel hígítjuk, 1,30 ml 15%HDS vizes nátrium- 5 hidroxidoldattal jéghűtés közben elkeverjük, az elegyet leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot éterrel utánamossuk. A szűredéket szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot desztilláljuk, amikoris 12,2—126° hőmérsékle- 10 ten kapjuk a ciklopropil-metanolt, amelynek törésmutatója n25o = 1,4293. 89,1 g ciklopropilmetanolt 350 ml vízmentes éterben oldunk, az oldatot —70° hőmérsékletre hűtjük le, majd cseppenkint, keverés közben, 15 1/2 óra alatt 40,8 g foszfortribromidot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 16 óra alatt szobahőfokra hagyjuk emelkedni, majd 12 ml vizet adunk hozzá, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumkarbo- 20 nátoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk; a kívánt ciklopropilmetilbromid 102—H0°-on desztillál át; törésmutatója n25 D = 1,4752. '51,9 g nátriumcianidot 377 ml dimetilszulf- 25 oxidban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 12,6,5 g ciklopropilmetilbromidot adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 55—60 C°--on tartjuk. Ezután a hőmérsékletet 70°-ra emeljük és 2 óra hosszat ezen a szinten tartjuk, 30 majd lehűtjük az elegyet, 500 ml vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel, majd 25 ml n sósavoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, a kívánt ciklopropil-acetonitril 142—147°- 35 on desztillál át; n2SD = 1,4:218. 101 g ciklopropil-aeetonitrilt 61,4 g vízmentes etanolban oldunk és az oldatba hidrogénkloridgázt vezetünk 48,3 g hidrogénklorid felvételéig. Az elegyet azután éjjelen át —20° 40 hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomás alatt szárítjuk. Ily módon kapjuk a hdgiroszkópos ciklopropil^acetimino^etiléter-hidirokloridot. 45 173,1 g ciklopropil-aoetimino-etiléter-hidrokloridot 1O0 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldathoz 130 ml 6,3 n etanolos ammóniaoldatot adunk gyorsan, keverés és hűtés közben. A reakcióelegyet azután szobahőfokon 16 óra 50 hosszat állni hagyjuk, majd leszűrjük, a szűredéket fele térfogatra töményítjük be, amikoris jéghűtés és kaparás hatására megindul a kristályosodás. A képződött ciklopropil-acetamidin-hidrokloridot leszűrjük, vízmentes éterrel 55 mossuk és csökkentett nyomás alatt megszárítjuk. 136,6 g ciklopropilf-acetamMin-hidrokloridot 700 ml vízmentes etanolban oldunk és ezt az oldatot 15° hőmérsékleten, keverés közben, 1/2 60 óra alatt hozzáadjuk 23,6 g nátrium 950 ml vízmentes etanollal készített oldatához. Az elegyhez ceEulóz-szűrőanyagot adunk és zsugorított üvegszűrőn keresztül leszűrjük. A szűredéket 1 1/4 óra alatt, —5° és —10° közötti hő- 55 18 mérsékleten hozzáadjuk 130 g etoximetiién-m,alodinitril 130 ml vízmentes etanollal készített oldatához. Áz elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd terméket hideg vízmentes etanollal mossuk és vákuumban, 50° hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott 4-amino-5-ciano-2-HCÍklopiropilmetil-!piriimidm 181—182,5 °-oin olvad. 17,4 g 4-amino-5-ciano-2-eiklopropilmetil- pirimidin és 2,5 g 10%-os paliádiumos aktívszénkatalizátor 200 ml jégecettel készített szuszpenzióját vízmentes hidrogénkloridgázzal telítjük, majd 10,2 atm kezdeti hidrogén-nyomás alatt hidrogénezzük. Kb. 6 óra alatt megtörténik az elméleti hidrogénmennyiség felvétele. Az elegyet azután vízzel hígítjuk, leszűrjük és a szűredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékhoz izopropanolt adunk, majd ezt a víz és az ecetsav teljes eltávolítása céljából ismét ledesztilláljuk. Végül csökkentett nyomás alatt vízfürdőn 1 óra hosszat hevítjük a maradékot, majd izopropanol és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 4-amino^5-ammometu^2^ciklopropilmetil-pirimidin-dihidroklorid 228,5-—229 °-on olvad. 75,8 g 4-amino-5-aminometil-2-ciklOpropilmetil-pirimidm-dihidrokloridot 1000 ml vízben oldunk és ehhez az oldathoz keverés közben, 55° hőmérsékleten, 2 1/4 óra alatt hozzácsepegtetjük 2,3 g nátriumnitrit 1000 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet azután 6 óra hosszat 54° hőmérsékleten, majd 16 óra hosszat szoibahőfokon állni hagyjuk, majd aktívszénnel kezeljük, cellulóz szűrőanyag hozzáadása után leszűrjük és a szűredéket csökkentett nyomás alatt 500 ml térfogatra töményítjük be. Ezt a koncentrátumot 5° hőmérsékletre hűtjük le, telített nátriumkarbonátoldattal 7,5—8,0 pH-értékre semlegesítjük és n-butanollal extraháljuk. A butanolos kivonatot szárítjuk és csökkentett nyomás alatt a kezdődő kristályosodásig betöményítjük. Éter hozzáadása után az elegyet leszűrjük és a szűrőn maradt terméket éterrel mossuk. Az így kapott 4-amino-2-ciklopropilmetil^5-hidroximetilj pirimidin 143—146°-on olvad. A 4-amino-5-aminometil-2-ciklopropilmetil-pirimidin-dihidroklorid az alábbi módon is átalakítható 4-amino-2-ciklopropilmetil-5-h:idroximetil—pirimidinné: 26,6 g 4-amino-5-aminometil-2-eiklopropilmetil-pirimidin-dihidrokloridot 400 ml vízben oldunk és ehhez az oldathoz 3 óra alatt hozzáadjuk 7,5 g nátriumnitrit 400 ml vízzel készített oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 50° és 55° között tartjuk. Á kapott homogén oldatot azután ugyanezen a hőfokon 17 óra hosszat keverjük, miközben az oldat pH-értékét telített nátriumkarbonátoldattal fokozatosan kb. 7,5—8-ra „állítjuk be. Az elegyet . azután szárazra pároljuk be és a kapott sárga színű maradékot négyszer extraháljuk forrásban levő 90%-os vizes acetonnal. A kapott a
