154860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 15-helyzetben oxigénatommal, hidroxil-, aciloxi- vagy alkoxi-csoporttal helyettesített 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
154860 9 10 eleggyel 15a^cetoxi-<9/?,lÜGHpregn-4--en-i3,20Khonná alakítjuk át. Op. 122—124 C°, [a]D —21,3° (kloroform). UVmax 241 m/t, í = 16,700 (metanol). IR^spektrum (KBr): 1730, 1705, 1670, 1615, 1260, 1238, 1040 om"1 . Analízis: C = 73,71%, H = 8,61% (C23 H :4 0 4 re elméleti: C = 74,16%, H = 8,66%). Egy további részt ecetsavban oldott krómtrioxiddal ll 5-keto-9 / ö,10a-'pregn-4-e ! n-,3,2ű-dionná oxidálunk. Op. 175 C°, [a]D +1,75° (C=l, kloroform). UVmax 241 m/t, * = 16,000 (metanol). IR-spe'ktrum (széntetraklorid): 1740, 1710, 1668, 1618 car*. Analízis: C = 76,92%, H = 8,59% (C21 H 28 0 3 ra elméleti: C = 76,79%, H = 8,59%). 3. példa: Kiindulási anyag: 17a-hidroxi-9/?,10a-pregn-4-en-3,20-dion. -Ezt a vegyületet Colletotrichum gloeosperioides-szel végrehajtott mikrobiológiai hidroxilezéssel a 2. példában leírt módon 15«,-16a-dihidíroxi-9^,10ajpregn-4-en-3,20-dionná alakítjuk át. IR-spektrum (KBr4>en): 1695, 1650, 1615, 1240, 1215 1090, 1068 és 1040 an"1 . 4. példa: 15a»foidroxi-9/í,;10a-pregn-4-en-3,2ű-diont acetilklorid és piridin ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatunk, melynek során 15a-ihidroxi-9/3,10a-pregn-4-en-3,20-jdion-16a-acetátot nyerünk. 5. példa: iaa,17«-dmidiroxi~9/;,10aHpregn-4-en-3,20-diont ecetsavanhidrid és p-toluolszulfoklorid feleslegével észterezünk, melynek során a megfelelő 15a,17a-diacetátot nyerjük. 6. példa: 17«-íhidroxi-9/?, í Oanpr egn-4-en-3,20-dion (40 g), finom eloszlású száraz kalciumoxid {30 g) és metanol (1200 ml) kevert elegyéhez jódot (60 g) adagolunk, Ví—1 órai, 30 C°-on történő behatás után a jód színe eltűnik. A sárga szuszpenziót leszűrjük és a szilárd részt kloroformmal mossuk. A szűredéket és a mosófolyadékokat telített nátriumklorid oldatba öntjük. A terméket metilénkloriddal extraháljuk, nátriumklorid oldattal mossuk és szárítjuk. Ezután ecetsav (210 ml), trietilamin (320 ml) és aceton (800 ml) elegyet adunk hozzá. A metilénkloridot és a kloroformot ledesztilláljuk, azután újra trietilammóniumacetát acetonos oldatot (52 ml ecetsav, 78 ml trietilamin és 200 ml aceton), adunk hozzá. Az oldatot visszafolyató hűtőt alkalmazva 2 órán át hevítjük, majd az oldószer egy részét vákuumban lehajtjuk, míg az oldat térfogata 600 ml-re nem csökken. Ekkor telített, nátriumklorid oldatot (500 ml) adunk hozzá és a terméket metilénkloriddal extraháljuk. Mosás, szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. 5 Az így kapott 21-acetátnak az esetleges nem reagált kiindulási terméktől való elválasztására célszerű eljárás a nyers termék elszappanosítása. Miután ezt az anyagot metanolban (700 ml) oldjuk, vizes káliumkarfoonát oldatot 10 | (8,3 g, 135 ml vízben) adunk hozzá. A reakcióéi egyet nitrogén-légköriben 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hígított ecetsavat (15 ml, 45 ml vízben) adagolunk hozzá. Az elegyet nátriumklorid oldatba öntjük (500 ml) és 15 metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket (kfo. 42 g) szilikagél felhasználásával kromatografáljuk. A frakciókat 20 vókonyrétegű kromaitogrammok alapján kombináljuk. Az oldószerek elpárologtatósa után kfo. 24 g 17a,21-dihidroxi-9/ J,10a-pregn-4-en-3,20--diont kapunk. A kromatogrammkészítés előműveleteifoől kfo. 5 g kiindulási anyagot regene-25 rálunk. A regenerált anyagot, 17a,2il-dihidroxwvegyületet végül ecetsavból való kristályosítással tisztítjuk. A kitermelés 22,6 g. Op. kfo. 225 C° (bomlás mellett), s (242 my ,) = 16,300; [afo 30 —108°. Elemzés: C2 iH 3 o0 4 -ihez (346,47): talált C = 72,81%, H = 3,4%. O = 18,9%, számított: C = 72,80%, H = 8,73%, 35 0= 18,47%. IR spektrumsávok: 3370, 1704, 1649, 1611, 1088 és 1041 cm-1 . Az ágy előállított 17a,21-dihidroxi-9/?,ilQaipregn-4-en-3,i20-diont Aspergillus ochraceus-40 szál végzett mikrobiológiai 11-hidroxilezésnek vetjük alá a 633 385 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon, és így lla,17a-trihidroxi~9yí?,10awpregn-4-en-3,20-diant és 15a,17a-21-trilhidroxi-9^,10a-pregn-4-3,20-diontnyerünk. 45 Az utóbbi vegyületet az előbbi vegyület anyalúgjaiból ellenáramú megoszlatással, ezt követő kromatografálással, és megfelelő oldószerekből való kristályosítással (aceton, etanol) választjuk el. 50 A 15«,il 7a-2 l^trihidroxi-9yS,10a:-pr egn-4-en--3,20-dion op.-je 249-^251 C°, UV e = 16,400, l = 242 m/(r-nál. IR abszorpciósávok (KBr-foen): 3310, 1693, 55 1642, 1611, 1275, 1238, 1213, 1117, 1105, 1086, 1077 és 1037 cm-i. 7. példa: 60 5 g 15a4údroxi-9/U0a-pregn-4-en-3,20-dion~ -16-acetátot kloroformban oldunk, majd az oldaÜX'2: homogén módon 150 g laktózt keverünk. Az elegyet 40 C°-on 1 óra hosszat szárítjuk, majd 1,5 g zselatin 10%-os vizes oldatá-65 val nedvesítjük és 20->as lyukfoőségű szitán §
