154851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenantridin-származékok előállítására

7 154851 B alkalmas, szerves vagy szervetlen inert hordozókat, pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilén-glikolok, vazelin, stb. is tartalmazhatnak. A készítményeket sziláTd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/Vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, emulgeáló szerek, töltőanyagok, az ozmózis-nyomás változását előidéző sók, pufferek) továbbá egyéb, gyógyászatilag alkalmas anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: j, 14,5 g 2-metil-2-(3'-metoxi-.fenil)-eiklohexilamint 73 ml metanolban oldunk, majd 18 ml 38%-os vizes formaldehid oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet 14 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot alkoholban oldjuk, majd alkoholos sósavval kongóra .megsavanyítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A termék alkohol-éter elegyből történő átkristályosítás után 219—220 C°-on olvadó 9-metoxi-10tHmetil-4,2,3,4,4a,5,6,-10b-oktahidro^fenantridin-jhidroklorid. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 13- g 2-imetil-S-(3'-metoxi-l

fenil)-ciklohexanonoximot 150 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 3 g káliumhidroxid 5 ml víziben képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 40 C°-on 20 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel igen gyorsan lejátszódik. A katalizátort leszűrjük, a metanolt vákuumban Jedesztilláljuk, majd a maradékot éterben felvesszük és az éteres oldatot vizes mosás után szárazra pároljuk. A maradékot a 2-i

metil-2-n(3'-imetoxi-(fenil)-ciklohexilamino-h'idrokloridon keresztül: (op.: spontán etanolos átkristályosodás után 245—246 C°) tisztítjuk. A szabad bázis a só oldatának meglúgosításával állítható elő. A fenti reakció kiindulási anyagaként felhasznált 2-metil-2-(3'-imetoxÍHfenil)-ciklohexanonoxim a következőképpen állítható elő: 150 g m-imetoxi-béta-nitro-sztirolt és 150 g 1,3-foutadién 1500 ml kloroformban képezett oldatát 750 ml hidrokinon hozzáadása után autoklávban, nitrogén atmoszférában 20 atai. nyomáson 24 órán át 140 C°-on hevítjük. A reakcióterméket szűrjük, és az átlátszó szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot híg nátriumhidroxiddal, sósavval és vízzel mossuk. A terméket nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk és a maradékot izopropiléter és alacsony forráspontú petroléter elegyóből kristályosítjuk. A termék 74—75 C°on olvadó 4-(3'-metoxÍJfenil)-i5~nitro-eiklQhexén-A fenti termékből 282 g-ot 1500 rail vízmentes etanolban oldunk és az oldathoz nitnogén-atmoszférában etanolos nátriumetilát oldatot csepegtetünk, melyet 51 g nátriumból és 1200 ml 5 albsz. etanolból készítettünk. A nátriumetilál oldat hozzáadásakor sűrű pép képződik, melyet 15 órán át alaposan keverünk. A reakcióelegyet ezután nitrogén alatt lassan 15 kg jég, 12 1 etanol és 1500 ml sósav —5 C°-ra lehűtött 10 elegyéhez adjuk, keverjük, majd a hőfok szobahőmérsékletre való emelkedése után vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban felvesszük 15 és 50 g palládium-szén jelenlétében 40 C°-on hidrogénezzük. A katalizátort a számított menynyiségű hidrogén felvétele után leszűrjük, a szűrletlből a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot magas vákuumban desztilláljuk; 125— 20 130 C°-on/0,l Hgmm forró 2^(3'-metoxi-fenil)-ciklohexanont kapunk. 11,6 g 50%^os benzoics nátriumamid-szuszpenziót nitrogén atmoszférában 100 ml afosz. benzolba viszünk. Az elegyhez 30,6 g 2-i(3'-met-25 oxi-fenil)-eiklohexanon 100 ml albsz. benzollal képezett oldatát adjuk és a reakcióslegyet 5 órán át refluxáljuk. Lehűtés után 40 g metiljodidot adunk hozzá és 15 órán át 50 C°-on melegítjük. Az elegyhez lassan vizet adunk, E0 majd a benzolos oldatot egymásután híg nátriumhidroxiddal, vízzel, sósavval, majd ismét vízzel mossuk. A benzol elpánologtatása után nyert maradékot magas vákuumíban ledesztilláljuk. A termék 2-tmetil-2-(3'-metoxi-ifenil)£5 -ciklohexanon. Fp.: 116—117 G°/0,1 Hgmm. A fenti termékből 11 g-ot 15 ml etanolban oldunk és 6 g hidroxilamin-hidrokloriddal, 7 g nátriumacetáttal és 14 ml vízzel 30 percen át 40 C°-on melegítünk. Olajos anyag válik ki, 40 mely lassan megszilárdul. A termék vizes etanolból történő átkristályosítása után 89—90 C°on olvadó 2-metil-2-í(3'-metoxi-fenil)-<ciklohexanon-oximot kapunk. 45 2. példa: 19,5 g 2-metil-1

2-i(3'-metoxi^fenil)-ciklohexilamint 7,1 g vízmentes piridinben oldunk és KE oldatot csepperiként 18,4 g ecetsavanhidriddel 50 elegyítjük, mikoris a reakeióelegy hőmérséklete kb. 80 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet 2 órán át 100 C°-on hevítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, és az éteres oldatot egymásután híg sósavval, víz-55 zel, híg nátriumkarbonát oldattal és ismét vízzel mossuk. Az éter elpárologtatása után olajos, nyers l-acetamido~2-metil-2-(3'-jmetoxHfenil)~ -ciklohexánból álló maradékot kapunk. 60 A fenti maradékot 150 ml vízmentes benzollal és 18,2 g foszforoxikloriddal elegyítjük, majd az elegyet 2 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel és vízzel extraháljuk. 65 A vizes kivonatot jeges hűtés közben nátrium-4