154851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenantridin-származékok előállítására
5 '•'• A ciklizálást sävas reagens nélkül elvégezve a (IVa) képletű bisz-vegyületek izolálhatok. A fenti bisz-vegyületek ezáltal valamely (V) képletű amin formaldehiddel való reakciója útján állíthatók élő, mimellett a kapott terméket nem vétjük alá savas kezelésnek. A (LVa) képletű vegyület savas- kezelés hatására felbomlik. A találmányunk tárgyát képező eljárással előr állított vegyületek tehát.a (IVb) általános képléttel jellemezhetők (mély képletben X jelentése •« • N -- R'2 vagy : - • ' N - • > - . V képletű csoport, ahol R'2 jelentése hidrogénatom, Ms széhatoínszámú alkil- vagy cikloalkilalk.il;íiefeport vagy [VIII] képletű csoport). Az "Rx, R2 , Rj, R« és R' 4 szufbsztituensek definíciójánál szereplő „kis szénatomszámú alkilés* cikloalkil-alkil (csoportok" legfeljebb 7 szénatomot tartálmazó: csoportokat jelentenek, például metil, etil, propil, izopropil, butil, eiklo•propilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, ciklopropiletil és ciklobütiletil. A fenti csoportok előnyös reprezentánsa a metil, etil és ciklo!própilmetil-csüport. * A „kis • széhatomszámú alkenil-csoportokon" legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok (például allil) értendők. : '„Kis szé.natomszámú hidroxialkil és kis széná'tomszámú alkoxialkil-csoportoik" kifejezés alatt 'olyan csoportok értendők, melyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-, illetve alkoxi-jgyököket tartalmaznak (például hidroxi-metil, 'hidroxi-etil, hidroxi-propil, metoxi-metil, metoxi-etil, metoxi-propil, etoxi-metil, etoxi-etil, etoxi-propil, stb.). Kiindulási anyagként előnyösen olyan (I) vagy (II) képletű vegyületeket alkalmazhatunk, melyekben Rx és R 4 jelentése metil-csoport, valamint R2 és R 3 jelentése hidrogénatom. A fenti kiindulási anyagoik felhasználása esetén 9-metoxi-lOb-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10!b- oktaihidro-íf enantridint, illetve annak sóit kapjuk. E bázis és sói, különösen a poláros fényt metanolos oldatban balraforgató antipód igen előnyös analgetikus tulajdonságokkal rendelkezik. A fenti íoganatosítási módoknál felhasznált (I) és (II) képletű kiindulási anyagok önmagukban isimert módszerekkel a megfelelő (V) képletű aminokból állíthatók elő. Az (I) képletű kiindulási anyagok előállításánál például oly módon járhatunk el, hogy a megfelelő (V) képletű amint R3 —CQC1 8 képletű savkloriddal vagy a megfelelő savanhidriddel hozzuk reakcióba. , A (II) képletű kiindulási anyagok egyszerű módon a megfelelő (V) képletű amin és form-5 aldehid reakciójával állíthatók elő. A (V) képletű aminők előállítása valamely (VI) képletű vegyületből önmagában ismert módon történhet. Az ily módon kapott vegyület adott esetben sóivá alakítható, vagy avsrajr 10 cemát kívánt esetben optikai antipódokká szétT -választható. A (VI) képletű. vegyület oly módon alakítható (V) képletű vegyületté, hogy,azt hidroxilammnal hozzuk reakcióba, majd a ka^pott (VII) képletű oximot redukáljuk. A re-15 dukciót célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen Raney-nikkel vagy palládiumJkatalizátor jelenlétében, vagy lítiumalumíniumhidriddel végezhetjük el. Az (V) képletű aminők oly módon is elő-20 állíthatók, hogy a;, megfelelő (VI) képletű ketont ammóniával reagáltatjuk, és a keletkező imino-vegyületet redukáljuk. A redukciót célszerűen katalitikus hidrogénezéssel (platina vagy palládium katalizátorral) vagy nátriumborohidriddel 25 végezhetjük el. , A (VI) képletű ketonok előállítását az egyik példában, a 2-metil-2-(3'-imetoxi^fenil)-ciklohexanon előállítása kapcsán ismertetjük: il,3-Hbutadién és m-metoxi-ibéta-nitno-sztirol re-20 akciójával 4-(3'-metóxÍHfenil)^5-nitro-ciklohexént állítunk elő. A kapott vegyületet nátriumalkoholáttal hozzuk reakcióba és a kapott 2 (3'r -metoxi-fenil)~ci'klohexanont palládiunnszén katalizátor jelenlétében 2-(3'Hmetoxi-fenil)-ciklo-35 hexanonná redukáljuk. A nyert vegyületet mer tiljodiddal ^metil-2-(3'-metoxi^feniI)-:ciklohexanonná alakítjuk. A (VI) képletű ketonok egyéb reprezentánsai a fenti eljárással analóg .módszerrel állíthatók elő. . ,;....-; 40 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható, a 9-helyzetben hidroxi-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú hidroxialkoxi- vagy kis szénatoniszámú alkoxi-jalkiloxi-Csoporttal helyettesített, részlegesen hidrogéne-45 zett, a lOb-helyzetben valamely egyértékű szubsztituenssel kvaternerizált szénatomot tartalmazó fenantridin-származékok — mint azt már korábban igazoltuk — analgetikus hatással rendelkeznek. Ezenkívül kimutattuk a vegyületek 50 kahögésosillapító, gyulladásgátló és antiipiretikus hatását is. . • .. Azt találtuk, hogy a racém vegyület optikai antipádokra történő szétválasztása során a hatáserősség diszproporcionálódása lép fel., így 55 például a poláros fényt metanolos oldatban balraforgató 9-metoxi-10b-metil-l,2,3,4,4ia,5,6,lOb-oktahidro-fenantridin a megfelelő jobbraforgató antipódnál, vagy a racém elegynél sokkal hatékonyabb. ..,...... 60 A találmányunk tárgyát képező ejárással előállítható vegyületek, valamint sóik kívánt esetben enterális, vagy parenterális felhasználásra alkalmas gyógyászati készítmények alakjában (i5 kikészíthetek. A készítmények gyógyászatilag 3
