154774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetil-származékok előállítására
154774 3 4 csoport; fenil-csoport; hidroxialkil-, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó kis szénatomszámú hidroxialkil-csoport, mint hidroxietil-csoport. R5 és Rg telített % heterociklusos 5-ös vagy 6-os gyűrűt is képezhetnek, amilyen pl. a piperidino-, morfolino-, piperazino-csoport, stb. R5 és R.6 még szubsztituálva lehet, pl. legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó kis szénatomszámú alkil-csoportokkal mint metil-, etilcsoportokkal; legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó kis szénatomszámú alkoxi-csoportokkal mint metoxi-, etoxi-csoporttal; fenil-csoportokkal; vagy kis szénatomszámú karbalkoxi-csoportokkal, mint karbetoxi-csoporttal. A találmány szerinti eljárással előállítható fenetil-származékok előnyös csoportja a (VI) általános képlet szerinti, ahol R2 hidrogénvagy klóratom, R3 legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó kis szénatomszámú alkil-, alkenilvagy alkinil-esoport és R7 legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, vagy alkinilamino-csoport vagy 1-piperidino-csoport. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a) valamely (III) képletű epoxidot (ahol Rj és R2 jelentése a fentiek szerinti) savas katalizátor jelenlétében valamely (IV) általános képletű alkohollal {ahol R3 jelentése a fentiek szarinti) reakcióba hozunk; vagy b) valamely (V) általános képletű savat (ahol Rj, R2 és R 3l jelentése a fentiek szerinti) vagy e sav észterét komplex fémhidriddel redukáljuk; majd a kapott fenetilalkoholokat adott esetben karbamáttá alakítjuk. A kiindulási anyagként használt (III) képletű epoxidokat pl. a megfelelően szubsztituált klóraoetofenonból kiindulva állíthatjuk elő. Komplex fémhidriddel, pl. nátriumbórhidriddel végzett kezeléssel a klóracetofenon feniletilénklórhidrinné alakul, melyet déhidratálással, pl. káliumhidroxidos kezeléssel epoxietilbenzollá alakíthatunk. Az (V) képlet szerinti kiindulási anyagokat a megfelelően szubsztituált benzaldehidből állíthatjuk elő, melyet hidrogéncianiddal kezelünk, majd a kapott ciánhidrint elszappanosítjuk és a keletkezett hidroxisavban az alkoholcsoportot éterezzük. A találmány szerinti eljárás egy foganatosítási módja értelmében az (I) képletű oly fenetil-származékokat, melyekben R4 hidrogénatom, a (III) képletű epoxidok savkatalizált gyűrűnyitása útján állíthatjuk elő. Savanyú katalizátorokként előnyösen Lewis-savakat, pl. bórtrifluoridot vagy alumíniumkloridot, ásványi savakat, mint pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy perklórsavat, szerves szulfonsavakat, pl. p-toluolszulfonsavat vagy szerves karbonsavakat, mint pl. ecetsavat vagy hangyasavat használhatunk. Az epoxidot előnyösen a (IV) képletű alkohol feleslegében feloldjuk és kavarás közben katalitikus mennyiségű bórtrifluoridéterát oldatot adunk hozzá. Rendszerint spontán exoterm reakció áll be. Ezután a reakciót kb. 20—50 C°-ra való gyenge melegítéssel fejezzük be. Az oldószer feleslegének ledesztillálása után a reakcióterméket célszerűen kristályosítjuk vagy desztilláljuk. A találmány szerinti eljárás egy más foganatosítási módja értelmében az (V) képletű savakat vagy ezek észterét célszerűen komplex fémhidrid mint litiumalumíniumhidrid jelenlétében redukáljuk. Eszterként célszerűen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkanolokkal képezett észtereket mint metil- vagy etilésztert használunk. Az eljárás egy további lépésében az (I) képletű fenetil-származékok, melyekben R4 hidrogénatom, önmagában ismert módon karbamátokká alakíthatók. E célból az alkoholokat pl. foszgénnel, klórkarbonátok képződése közben reagáltatjuk, mimellett a keletkező sósavat célszerűen bázisok mint pl. piridin, dimetilanilin, antipirin stb. hozzáadásával megkötjük. A kapott klórkarbonátokat ammóniával vagy a kívánt aminokkal karbamátokká alakítjuk át. Ezt a reakciót célszerűen oldószer mint pl. éter jelenlétében hajtjuk végre. Az ;(I) képletű fenetilalkoholokat karbamátokká úgy is átalakíthatjuk, hogy ezeket adott esetben szubsztituált karbamiddal, karbaminsavkloriddal, karbaminsavészterrel, átészterező katalizátor mint pl. alumíniumizopropilát jelenlétében vagy alkálicianáttal, közömbös oldószer, mint pl. benzol vagy metilénklorid vagy szerves sav mint pl. triklór- vagy trifluorecetsav jelenlétében reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű fenetil-származékok egereken és macskákon nagymértékű izomernyesztő hatásosságot mutatnak. Egyúttal görcsoldó hatással is rendelkeznek. Nagy izomernyesztő hatással különösen az alábbi vegyületek tűnnek ki: 2,4-diklór-/?-jmetoxi-fenetilkarbamát, 2,4--diklór-yS-metoxifenil-N-izopropükarbamát, 2,4--diklór-^-metoxifenetil-iN-allilkarbamát és 2,4--diklór-/?-metoxifenetil-l-piperidinkarboxilát. A 2,4^diklór-/?^(:2jpropiniloxi)-fenetil-N-izopropilkarbamát és 2,4-diklór-/?-(2-propiniloxi)-ifenetil-1-piperidin-karboxilát a nagy izornernyesztő hatásosság mellett jó görcsoldó hatásossággal is rendelkeznek. Az eljárás (I) képletű termékei ezért gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények alakjában nyerhetnek alkalmazást, különösen orális adagolásban, mely készítmények e vegyületeket az enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikólokkal, vazelinnel stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletták, drazsék, szuppozitóriumok, kapszulák vagy folyékonyak, pl. oldatok, 10 15 20 25 £0 £5 40 45 50 55 60 2
