154747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralkeniloxi-guanidinek előállítására
154747 klorid tömény oldatából nyerjük oly módon, hogy az oldatot vizes káliumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, éterrel extraháljük, az éteres oldatot1 szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. 5 2. példa: 5,5 g 0-(cisz-cinnamil)-hidroxilamin, 5,3 g S-metil-izotioszemikarbazid-hidroklorid és 30 ml 10 metanol elegyét 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon a (IX) képletű cisz-1--cinnamiloxi-3-amino-guanidin-hidrokloridot 15 kapjuk. 3. példa: 0,015 g hatóanyagot tartalmazó tablettákat 20 az alábbi módon állíthatunk elő: Alkotóanyagok (1000 tablettára számítva): transz-cinnamiloxi- guanidin-4iemiszulfát tragantmézga tejcukor kúkoricakeményítő magnéziumsztearát 50°/(ros vizes etanol 15,0 g 3,0 g 123,0 g 7,5 g 1,5 g q. s. A tabletták előállítása oly imódon történik, hogy a tragantmézgát és a tejcukrot erre alkalmas keverőkészülékben összekeverjük és etanoülal S'zemicsésítjuk. A szemcsésített készítményt 10-es finomságú szitán átnyomjuk, szobahőfokon, keringtetett légáramban megszárítjuk és 16-os finomságú szitán átszitáljuk. Az átszitált anyagot ismét bevisszük a keverőbe, ahol öszszekeverjük a kukoricakeményítővel és a magnézíumsztearáttal. A keveréket 16-os finomságú szitán átszitáljuk, majd 0,15 g egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk. 4. példa: 5,0 g 0-(t:ransz-cmnamil)^hidroxilamin, 1,14 g ciánamid és 50 ml toluol elegyét nitrogénlégkörben, keverés közben, 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot vízben oldjuk és az oldatot vizes nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük, leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd terméket vízzel mossuk, szárítjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon transz-1-cinnamiloxi-guanidint kapunk, amely 118—120°-on olvad. 1,91 g transz^l-Hcinnamiloxi-guanidint a szűk- 60 séges minimális vízmennyiségben oldjuk és az oldathoz 5 ml n^kénsavoldatot és 10 ml etanolt adunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott szuszpenziót hűtőszekrényben hűtjük, majd leszűrjük és a szilárd terméket vizes eta- 65 35 40 45 50 55 noiból átkristályosítjuk. Ily módon transz-1--cinnamiloxi-guamdm-hemiszulfátot kapunk, amely azonos az 1. példa szerinti eljárás termékével. 5. példa: 4,0 g 0-(cisz^cinnamil)-hidroxilamin, 3,73 g S-metil-izotiolkarbamiid-szulfát és 30 ml víz elegyét 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk, a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk és hexánnal mossuk. Ily módon a (X) képletű higroszkópos eisz-1-cinnamiloxi-guanidin^hemiszulfát-hemihidrátot kapjuk. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulóanyag az 1. példa kiindulóanyagához hasonló módon állítható elő. Az N-(cisz-einnamiloxi)-ftálimid etanolból történő átkristályosítás után 130—134°-on, az 0-(cisz-cmnamil)-hidroxilamin-hidroklorid pedig etanol és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás után 199—200°on olvad. 25 6. példa: 4,0 g 0-;(cisz-cinnamil)-hidroxilamin, 6,3 g S-metil-izo ti oszernikarbazid-hidro jodid és 10 ml víz elegyét 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató 30 hűtő alatt. A felső réteget képező vizes oldatot az olajszerű fázistól elválasztjuk és vákuumban bepároljúk. Ily módon az igen erősen higroszkópos cisz-l-cinnamiloxi-3-aminoguanidin-hidrojodidot kapjuk. 7. példa: 0,050 g hatóanyagot tartalmazó tabletták az alábbi módon állíthatók elő: Alkotóanyagok (10Ö0 tablettára számítva): cisz-1-íCÍnnamiloxi-guanidinhemiszulfát-hemihidrát tragantmézga tejcukor kukoricakeményítő mjagnéziumsztearát 50%-os vizes etanol 50,0 3,0 123,0 7,5 1,5 q. s. A tabletták előállítása a 3. példában leírt eljáráshoz hasonló módon történik. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő új aralkeniloxi-guanidinek — e képletben Rj ariigyököt, R2, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 és R 8 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilgyö'fcöt képvisel, R7 azonban amino-, rövidszénláncú monovagy dialkilamino-csoportot is képviselhet — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (IV) általános képletű aralkeniloxiamint — e képletben RÍ—R5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — 4
