154718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-demetil-epipodofillotoxin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. IX. 19. Svájci elsőbbsége: 1965. IX. 21. Közzététel napja: 1967. X. 23. Megjelenít: 1968. XI. 30. (SA—1750) 154718 Szabadalmi osztály: 12 q 14—31 Nemzetközi osztály: C 07 c. Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. von Wartburg Albert vegyész, Kuhn Max vegyész, Dr. Keller Camilla vegyész, Dr. Renz Jany vegyész, Basel, Svájc Tulajdonos: SANDOZ A. G., Basel, Svájc Eljárás 4'-demetil-epipodofillotoxiri előállítására A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 4'-demetil-epipodofillotoxin előállítására oly módon, hogy podofillotoxint hidrogénbromiddal vagy hidrogénkloriddal reagáltatunk, a keletkezett II általános képletű epipodofillotoxin-halo- 5 genidot — ebben a képletben Hal klór- vagy brómatomot jelent— hidrogénbromiddal kezeljük, majd az így kapott 4'-demetil-epipodofillotoxin-bromidot (III képlet) hidrolizáljuk. Eddig nem volt lehetséges az epipodofillo- 10 toxin vagy a podofillotoxin 4'-helyzetében szelektív éterhatást végrehajtani. Ezért meglepő és előre nem látható volt, hogy a hidrogénhalogenidok hatására nagyon érzékeny II általános képletű epipodofillotoxin-halogenidokon hidro- is génbromid hatására a 4'Jhelyzetben szelektív éterlehasítás hajtható végre. Ezáltal sikerült a könnyen hozzáférhető podofillotoxinból egyszerű eljárással '4'-demetil-epipodafillotoxint előállítani. 20 A találmány szerinti eljárás például úgy hajtható végre, hogy podofillotoxint közömbös oldószerben, például némi étert tartalmazó etilénkloridban, kloroformban vagy metilénkloridban, hidrogénbromid- vagy 'hidrogénkloridgázzal —20 25 és +40 C° között, előnyösen 0 C°-on kezelünk. Az így kapott epipodofillotoxin-halogenid oldatot azután a fent megadott reakciókörülmények között ismét hidrogénbromidgázzal kezeljük. Az isfertetett eljárást előnyösen végig ugyanabban 30 2 az edényben hajtjuk végre, amikoris a podofillotoxinból kiindulva hidrogénbromiddal közvetlenül 4'-demetil-epipodofillotoxin-íbromidhoz jutunk. Ezután a 4'-demetil-epipodofillotoxin-!bromid a felesleges hidrogén'bromidnak vízzel való kimosása, a szerves fázis megszárítása és vákuumban való bepárlása után egy közömbös oldószerből, például acetonból, aceton és éter elegyéből, aceton és egy szénhidrogén elegyéből vagy egy klórozott szénhidrogénből átkristályosítva megtisztítható. Ezután a tiszta 4'-demetil-epipodofillotoxin-bromidot feloldjuk víznek és egy víznek és egy vízzel elegyedő, a 4'-demetil-epipodofillotoxin-bromiddal nem reagáló oldószernek (például acetonnak) az elegyébén, és 20 és 80 C° között egy protonakceptor jelenlétében hidrolizáljuk. Protonakceptorként gyenge savak sói jönnek számításba, amelyeknek vizes oldata közömbös vagy olyan gyengén lúgos kémhatású, hogy nem következik be a laktongyűrű epimerizálódása a C-atomon a 3-helyzetben és amelyeknek anionja nem cserélődik ki a brómatommal, ilyen például a báriumkarbonát és a kalciumkarbonát. A 4'~demetil-epipodofillotoxin önmagában ismert módon elkülöníthető, majd tisztítható, pl. kristályosítás vagy kromatográfia útján. A 4'-demetil-epipodofillotoxin szobahőmérsékleten szilárd kristályos vegyület. Közbülső ter-154718