154718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-demetil-epipodofillotoxin előállítására
154718 4 mákként alkalmas a lignán típusú gyógyászatilag igen hatásos citosztatikumok szintézisére. A 4'-demetil-epipodofillotoxinnak azonban magának is szelektív gátló hatása van a sejtmag osztódására, és hatásosan alkalmazható olyan ese- 5 tekben, amikor orvosi vagy más okokból a sejtosztódást, illetve a sejtszaporodást lassítani vagy gátolni kívánjuk. A már ismert podofillinszármazékokkal ellentétben a szóbanforgó vegyület kitűnik különösen egy általános citotoxi- 1Q kus hatástól és olyan mellékhatásoktól, mint pl. émelygés, hányás és hasmenés, való mentessége által. Az új vegyület gyógyszerként magában vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra megfe- 1 lelő gyógyszeralakok formájában használható. Alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására a vegyületet szerves vagy szervetlen, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként alkalmazhatók pl. 1. példa: 4'-Demetil-epipodofillotoxin a) 4'-Demetil-epipodofillotoxin-bromid. 20 25 Í.0 tablettákban és drazsékban: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb, szirupokban: szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok stb, injekciós készítményekben: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók, végbélkúpokban: természetes vagy keményített olajok, viaszok stb. Azonkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező-, izesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, de a találmány terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. Az olvadás-, illetve bomláspontokat a Kofler-tömbön határoztuk meg. 45 50 25 g podofillotoxint feloldunk 200 ml etilénkloridban, és az oldatot 0°-on hidrogénbromidgázzal telítjük. 15 perc elmúltával egyszer 200 55 ml vízzel mosunk, a szerves fázist nátriumszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük, és a nátriumszulfátot 50 ml etilénkloriddal mossuk. Az így kapott epipodofillotöxin-bromid-oldathoz 25 ml étert adunk, és 0°-ra való lehűtés után hidro- 60 génbromidgázzal telítjük. 0°-on reagálni hagyjuk, majd 3, 5, 20 és 25 óra elmúltával ismét telítjük hidrogénbromidgázzal. További 28 óra után háromszor 400—400 ml vízzel mossuk, és a szerves fázisnak nátriumszulfát fölött való meg- 65 szárítása után vákuumban bepároljuk. A gyengén vöröses színű maradvány 40 ml meleg acetonnal való leöntés után kikristályosodik. További tisztításra ismét kikristályosítható acetonból, amikor is 180—190°-on olvadó 4'-demetil-epipodofillotoxin-bromidot kapunk. [a]21 D= = +16,3° (C = 0,612 kloroformban) és +15,0° (c = 0,632 acetonban). A vegyület bomlás közben olvad. b) 4'-Demetil-epipbdofillotoxin-bromid. 220 g tiszta podofillotoxint 2000 ml etilénklo.rid és 200 ml éter elegyáben szuszpendálunk. 4 óra alatt 0°-on 550—570 g hidrogénbromidgázt vezetünk a szuszpenzióba, mire víztiszta oldat keletkezik. A reakciókeveréket 23 óra hosszat — 5°-on állni hagyjuk, majd vákuumban 25—30° fürdöhőmérsékletnél bepároljuk. A maradványhoz 100 ml forró acetont adunk, és vákuumban ismét bepároljuk. Ezután hozzáadunk 300 ml forrásban levő 3 : 2 arányú aceton-ligroin-elegyet, gőzfürdőn való melegítés közben kavarjuk, amíg finom port nem kapunk, majd 8°-on kristályosodni hagyjuk. A csapadék leszívatása után 300 ml 2 : 1 arányú aceton-pentán-eleggyel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Ez a nyers termék vékonyréteges kromatografálás után még poláris részeket tartalmaz, és ezért 1200 ml forró acetonban szuszpendáljuk (nem oldódik teljesen), az oldatot vákuumban kb. 300—400 ml-re besűrítjük, és 8°-on kristályosodni hagyjuk. A csapadékot szívószűrőre visszük, és 150 ml 2 :1 arányú aceton-pentán-eleggyel való utánmosás és vákuumban 50°on való szárítás után 4'-demetil-epipodofillotoxin-^bromidot kapunk. A termék vékonyréteges kromatográfia tanúsága szerint nem tartalmaz többé melléktermékeket. c) 4'-Demetil-epipodofillotoxin. 2 g báriumkarbonátnak 50 ml 1 : 1 arányú aceton-víz-eleggyel készült szuszpenziójához 2,3 g 4'-demetil-epipodoüllotoxin-bromidot adunk, és 1 óra hosszat 40°-on keverjük. Ezután a fölös báriumkarbonátot kiszűrjük, aoetonnal mossuk, és a szűredéket vákuumban 60°-on megszabadítjuk az acetontól. A kicsapódott nyersterméket 5% acetont tartalmazó kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, és a szerves oldószert nátriumszulfát fölött való megszárítás után vákuumban elűzzük. A maradványt koloroformból és metanolból vagy etanolból kikristályosítva tiszta 4'-demetil-epipodofillotoxint kapunk 228—230° olvadásponttal. [a]20 D = —69,8° (c = = 0,630 kloroformban). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 4'-demetil-epipodofülotoxin (I képlet) előállítására azzal jellemezve, hogy podofillotoxint hidrogénbromiddal vagy hidrogénkloriddal reagáltatunk, a kapott II általános 2
