154717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicinglutamát előállítására
154717 micinglutamát oldatban marad, liofilizáljuk vagy betöményítjük, majd centrifugáljuk. Ha csak vízben dolgozunk, közvetlenül állíthatunk elő injektálható eritromicinglutamát-oldato'kat. 5 Egy másik változat szerint az új eritromicin-sót előállíthatjuk oly módon, hogy egy vízoldható eritromicin-sót a glutaminsav egy vízoldható sójával reagáltatunk vízzel nehezen elegyedő, az erit'ramieint oldó szerves oldószer 10-és csekély mennyiségű víz elegyében. Az eljárás e változata szerint vízoldható eritromicin-sóként eritromicinacetátot, -propionátot vagy -laktatót, vízoldható glutaminsavsó- 15 ként alkálisót, valamint egy amin vagy egy rövidszénláncú alifás aminoalkohol sóját, és vízzel kevéssé elegyedő szerves oldószerként rövidszénláncú alkilacetátot, így pl. etilacetátot, butilacetátot vagy amilacetátot, vagy kló- 2 0 rozott szerves oldószert, így pl. kloroformot, metilénkloridot vagy diklóretánt alkalmazunk. Az új készítmény különösen állatgyógyászati célokra alkalmas az állatok táplálékához vagy ivóvizéhez adva, és egyszerűen hozzáadagolha- 2 5 tó takarmány-keverékekhez, amelyek pl. egy semleges anyagot, továbbá tápanyagot, így pl. lefölözött tejet tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 30 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 115 g vízmentes eritromicinbázist 1150 cm3 ... metiletilketonból és vízből készült azeotróp elegyben oldunk, majd a kapott oldathoz erős keverés közben 20 g vízmentes glutaminsavat adunk, és a keverést 16—20 óra hosszat folytatjuk. A képződött terméket leszűrjük, és éj- 40 jelen át 50 C°-on szárítjuk. így 113 g (kitermelés 85%) eritromicinglutamátot kapunk, amelyet 5,5% vízzel szolvatálunk; dermedéspontja: 148—150 C°, [a]20 D = —55,3°. (c = 1%, víz). 45 A termék vízoldható, színtelen tűk alakjában keletkezik; hígított vizes savakkal és lúgokkal, továbbá a legtöbb szokásos szerves oldószerrel elbomlik. 5%-os vizes oldat pH-ja 6,1. Antibiotikus aktivitása tiszta eritromicin-bázisra vonatkoztatva 805 y/mg. Tudomásunk szerint a terméket az irodalomban még nem írták le. 50 55 2. példa: 5 g eritromicint és 1 g glutaminsavat 60 cm3 60 vízben szuszpendálunk, majd a reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük. Ezután leszűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk. így 6 g eritromicinglutamátot nyerünk. A termék az 1. példában leírttal azonos. 65 3. példa: 350 g eritromicint 3 1 butilacetátban oldunk, majd 80 g mononátriumglutamát 150 cm3 vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az így képződött reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten ^néhány percen át keverjük, ezután 28,6 cm3 ecetsavat adunk hozzá. A keverést egy órán át folytatjuk, ezt követően a terméket leszűrjük, butilacetáttal mossuk és 50 C°-on szárítjuk. Ily módon 409 g eritromicinglutamátot kapunk, amely kib. 8% nátriumacetátot tartal• maz. Mint már említettük, az új eritromicin-só érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Különösen eritromicin-érzékeny kórokozókkal szemben mutat jelentős antibakteriális hatást. Az új Vegyület alkalmazható sztafilokokkuszok, sztreptokokkuszok, pneumokokkuszok, valamint különleges kórokozók által előidézett infektiös megbetegedések, így pl. diftéria és gonokokkia kezelésére. Az eritromicinglutamát adagolhotó orálisan vagy transzkután, valamint helyileg bőrbe és nyálkahártyába vagy rektálisan. Az új só alkalmazható sterilis porok alakjában injektálható oldatok előállítására, amelyek ampullákba vagy olyan üvegekbe tölthetők, amelyekből több részletben vehetők ki. Alkalmazható még tabletták, bevont tabletták, aromatizált porok, oldható szemcsék vagy pezsgőporok, végbélkúpok, hüvelytabletták, pasztillák, cukrozott tabletták, kenőcsök, szájvizek és hintőporok alakjában, helyi alkalmazáshoz porlasztó segítségével. Megfelelő dózisa 50 és 500 mg között van adagolásonkint, és napi adagja az adagolás jellegétől függően felnőtteknél 0,5—5 g. A gyógyászati készítmények, így pl. a sterilis porok injektálható oldatok előállítására, a tabletták, bevont tabletták, aromatizált porok, szemcsók, végbélkúpok, ovulák, hüvelytabletták, kenőcsök, pasztillák, cukrozott tabletták, szájvizek és helyileg alkalmazható porok ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az eritromicinglutamát farmakológiai vizsgálata. 1. Tűrés állatoknál: a) perorálisan: Az eritromicinglutamát tűrését 13 napos csirkéken határoztuk meg perorálisan. 5 napon át 0,5 g/l mennyiségben a csirkék ivóvízébe keverve nem okozta a fogyasztott vízmennyiség csökkenését, és nem okozott növekedési zavarokat. b) intramuszkulárisan: 1 cm3 4%-os vizes eritromicinglutamát-oldatot (eritromicinbázisra vonatkoztatva) injektáltunk intramuszkulárisan nyulak hátsó ágyékizmába. Az állatokat az injekció utáni 10. napon =>
