154715. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblasztin (VLB) és leurozin (VLR) kinyerésére

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1966. VII. 08. (Rí—303) 154715 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1967. XI. 22. Megjelent: 1968. XI. 30. Szabadalmi osztály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály: A 61 k Decimái osztályozás: Feltalálók: Jovánovics Karola, növény, fiziológus, Szász Kálmán, oki. gyógyszerész, oki. fiziko-kémikus, Lőrincz Csaba, oki. gyógyszerész, Hörömpő Leontin, biológus, Farkas János, oki. vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Budapest Rt., Eljárás vinblasztin (VLB) és leurozin (VLR) kinyerésére 1 A találmány eljárás a rózsameténg (Catharanthus roseus G. Don vagy Vinca rosea L.) két alkaloidjának, a vihblasztinnak és a leurozinnak szelektív kinyerésére. A rózsameténg növényben előforduló ötvennél 5 többféle alkaloid között elenyészően csekély hányadban jelenlevő két citosztatikus hatású, dimér indolvázas szerkezetű alkaloidnak, a vinblasztinnak (VLB) és a leurozinnak (VLR) elkülönítése és kinyerése különlegesen finom 10 technológiai módszereket igényel. Az irodaiamban [Noble R. L. és mtsai: Ann. N. Y. Acad, Sei., 76, 882 (1958); 870.723 sz. angol szabadalmi leírás; 3.097.131 sz. amerikai szabadalmi leírás; Svoboda G. H. és mtsai: J. 15 Am. Pharm. Assoc, Sei. ed., 48, 059 (1959] leírt eljárások a szárított drog savas kivonásán, illetve savas előkezeléssel történő feltárásán, a savas vizes oldatba vitt alkaloidok két fokozatban lefolytatott lúgosítással, két különböző pH- 20 -értéken szerves oldószerbe történő átoldásán, majd az erősen lúgos közegből szerves oldószerbe átoldott alkaloid-frakció kromatográfiai úton való további frakcionálásán alapulnak. A VLB és VLR üzemi méretekben való elválasz- 25 tására és kinyerésére azonban ezek az eljárások nem kielégítőek, Noble és mtsai eljárása, amelynél a drogot vizes acetsavas etanollal kivonatolják, majd a vizes sósavas oldatba vitt nyers allkaloidelegyből 4 pH-értéknél benzollal vonják 30 ki a mellékalkaloidokat és 7 pH-értéknél végzett benzolos extrakcióval nyerik ki a kromatográfiás feldolgozásra kerülő fő alkaloidfrakciót, a VLB- és VLR-tartalmú frakciókat pedig benzol és metilénklorid különböző arányú elegyeivel eluálják, üzemi körülmények között nem ad kielégítő termelési hányadokat. Svoboda ás mtsai eljárása, amelynek során a benzinnel zsírtalanított drogot borkősav oldattal feltárják, benzollal extrahálják, a vizes-borkpsavas oldatba átvitt nyers alkaloidelegyből 3,2 pH-értéknél diklóretánnal a mellékalkaloidokat és 9 pH-értéknél pedig ugyancsak diklóretánnal a VLB és VLR tartalmú frakciókat extrahálják és ez utóbbit ecetsavval dezaktivált alumíniumoxidon kromatografalják, majd benzol és kloroform különböző arányú elegyeivel eluálják, jobb termelési hányadokat tesz ugyan lehetővé, de üzemi megvalósítás szempontjából túlságosan bonyolult és a szükséges sokféle művelet következtében a gyakorlatban nehezen kivitelezhető. Ezeknél lényegesen egyszerűbb és üzemi szempontból előnyösebb volt a 153.200 sz. magyar szabadalmunk szerinti eljárás, amelynek során az ismert eljárásokban javasolt savas előkészítés, ill. kivonás helyett vizes ammóniumhidroxid oldattal gyúrtuk át a drogot, majd toluollal extraháltuk, a besűrített toluolos kivonatból híg vizes sósavas oldatba vitt nyers alkaloidelegyet azután közvetlenül 9 körüli pH-154715