154710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karnitinnitrilhidroxid és N-acil-glutaminsav optikailag aktív sókomplexei előállítására
3 154710 4 nyolult. Horiuchi módszere viszonylag nagyobb hozamot biztosít (60% körül), hátránya azonban az, hogy az l-kámfor-lO-szulfonsav igen költséges vegyszer. Tehát a fenti eljárással nyert termék is drága, ezért a módszer széles körben néni terjedt el. A találmány szerinti eljárással az N-acil-glutaminsav és karnitinnitrilhidroxid optikailag aktív sókomplexei, ezekből a komplexékből pedig az 1- és d-karnitinklarid egyszerűen és magas hozammal állítható elő. Az N-acil-d-glutaminsav vagy N-acil-1-iglutaminsav, főként az N-acetil-d-glutaminsav vagy N^acetil-1-glutaminsav könnyen reakcióba lép a d- vagy 1-karnitinnitrilhidroxiddal, amikoris az alábbi képlettel jellemezett kompelxsók, ezekből pedig az 1- és d-karnitinklorid könnyen kinyerhető: HOOC • CH2 • CH2 • CH—COO-(CH3 ) 3 N + ~ NH CO—R —CH2 -CH-^CH 2 -CN OH Az említett N-acil-glutaminsavakat korábban nem használták reszolválószerként. A képzett sókomplexek közül az 1-karnitinnitril-acetil-d-glutamát és d^karnitinnitril-aoetil-1-glutamát rendkívül oldhatatlanok, míg d-karnitinnitril-'N-acetil-d-glutamát és 1-karnitinnitril-N-aeetü-l-glutamát jól oldódnak poláros oldószerekben, mint pl. metanolban, etanolban vagy izopropanolban. A fennájló oldhatósági különbség folytán a találmány szerinti módszer nemcsak d,l-karnitin reszolválására, hanem az N-acil-dl-glutaminsav reszolválására, főként az N^acetil-dl-glutaminsav reszolválására is alkalmazható. A találmány szerinti módszer részleteit a komplexek előállítására és a d,l-karnitinklorid reszolválására a következőkben vázoljuk: 1. A d,l-karnitinnitril és N-aoetil-d-glutaminsav sőkomplexeit poláros oldószerben, mint etanolban, metanolban 50—100 C°-on feloldjuk, majd az oldatot lehűtjük. Az 1-karnitinnitril és N-acetil-nd-glutaminsav sókomplexét átkristályosítjuk, míg a d-karnitinnitril és N-acetil-d-glutamirisav sókomplexe az anyalúgban marad. A kristályos terméket vízben oldjuk és sósavval kezeljük. Ekkor N-aeetil-d-glutaminsav az oldatból kiválik. A szűrletet bepároljuk és 1--karnitinnitrilt a betöményítés után kristályosítjuk. Az 1-karnitinnitrilt sósavval hidrolizáljuk 1-karnitinkloriddá a szokásos módszer szerint. A d-karnitinnitril és N-acetil-d-glutaminsav sókamplexét tartalmazó anyalúgot betöményítjük, a maradékot vízben oldjuk és sósavval kezeljük. Ekkor N-acetil-d-glutaminsavat csapadék formájában kinyerjük, a szűrletet pedig a fenti módon kezeljük. A d-karnitinkloridot a d-karnitinnitrilklorid'ból nyerjük ki. 2. A d,l-kairnitinnitril és N-acetil-1-glutaminsav sőkomplexeit a fenti módon valamely poláros oldószerben feloldjuk. A d-karnitinnitril és N-acetil-1-glutaminsav kristályos sókomplexét izoláljuk és a d-karnitinkloridot a d-kamitinnitrilkloridon keresztül nyerjük ki. Az 1-karni-5 tinkloridot az 1-karnitinnitrilkloridon keresztül szintetizáljuk az anyalúgból, amely az 1-karnitinnitril és N-acetil-lnglutaminsav sókomplexét tartalmazza. A leírt reszolválási módszer elve az, hogy a karnitinnitril és N-acetil-glutaminsav 10 optikailag aktív komplexeinek poláros oldószerben való oldhatósága különböző. A d-kamitinkloridra, ül. lTkairnitinkloridra számított hozam igen magas, mintegy 80—90%. Az N-ítoetil-d-glutaminsav és N-acetil-1-glutaminsav, ame-Is lyet reszolválószerként használunk, igen nagy hozammal állítható elő a kereskedelmi forgalomban levő d- vagy 1-glutaminsav aeetilezése útján. A reszolválószereket jó hozammal lehet visszanyerni a reszolválási lépés után és így 20 ismételten felhasználhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható 1-karnitinklorid fontos szerepet játszik a zsírok és cukor anyagcseréjében, ezért számos klinikai alkalmazása lőhet. A d- és 1-karnitinklorid reszolválására 25 alkalmazható új sákomplex vegyületek előállításának tipikus műveleteit az alábbiakban részletezzük. Megjegyezzük azt, hogy az 1-karnitinnitril-N-acil-D-glutamát és dnkarnitinnitril-N-acil-D-glutamát, továbbá az 1-karnitinnitril-N-j.,0 -acil-L-glutamát és d-karnitinnitril-N-acil-L-glutamát, ill. ezek acetilszármazékai toxikus vegyületek, ezért önmagukban gyógyszerként nem alkalmazhatók. 35 1. példa: 17,9 g'd,il-karnitinnitriMörádot .200 ml víziben oldunk, miajd az oldalihoz 13 g ezüstoxidot adunkJ Ily módon d,l-karnitinnitrilhidroxid állít— 40 ható elő. 18,9 g N-^oetilnd-glutaminsavat feloldunk a reafctiókeverékiben. Az oldatot betöiményítjiük és csökkenteltt nyomáson szárítjuk. A kapott maradékot 100 ml etanolban forrón feloldjuk, majd az oldatot éjjelen át jégszekrény-45 ben állni hagyjuk. Ily módon az 1-karnitinnitril és N-iäcefäl-d-Hglutiaimin:sav komplexe kvantitatív hozamánál kikristályosodik. A kristályokat szűrjük' és etamollal mossuk. A nyersterméket 95%-os etanollból átkristályosítjuk, aimi-50 kőris 15 g (90,7%) sőkomplexeit nyerünk, amelynek olvadáspontja 156—157 C°, [alfa]30 D = = —.14,6°. A kapott kristályos sókomplexét 15 ml víz-55 ben feloldjuk, 4,5 ml koncentrált sósavat aduink hozzá az N-acetilnd-iglutaminsav leválasztása céljaiból. Szűrés után a szűirletett csökkentett nyomáson betöményítjük, amikoris 1-karnitinnitrilkloridot nyerünk. Ezt etanoliból átkristá-60 lyosítjuk, a hozam 7,2 g (80,4%), olvadáspont 248—249 C°. [aHfa]30 D = —26,5°. 4,5 g kiarniitinnitiriikloridot 4 óma hosszat 7,5 g koncentrált sósavval forralunk. A képződött aniimóniuimkloiridot leszűrjük, a szűrletet csök-65 kentett nyomáson betöményítjük, a maradékot
