154701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diaminopteridin származékok előállítására
154701 5 6 ~6-halogén-pirazinamidot valamely megfelelő {VII) reagenssel reakcióiba viszünk. Ezt a reakciót a D reakcióvázlaton szemléltetjük. A fenti reakcióban a (VII) reagens rövidszénláncú alkanol i(ROH) vagy rövidszénláncú alkilmarkap- 5 tán i(RSH) és egy bázis, mint trietilaimin vagy piridin lehet. Ezt a reakciót dimetilformiamidos vagy dimetilszulifoxidos közegben folytatjuk le és termékként 3-amnKM5-rövidszénláncú alkoxi^(vagy irövidszénláncú alkiltio)-6-<halagén- 10 pirazinamidot nyerünk. A fenti reakció ROM vagy RSM képletű reagensekkel is elvégezhető, amely utóbbi képletekben M alkálifémet jelent. ROM képletű vegyszer felhasználása esetén oldószerként valamely ROH iképletű alkanol 15 használható. Ha a (VII) képletű reagens R1R 2 NH általános iképletű vegyület, akkor oldószerként dknetilszulfoxidot vagy dimetilformaniidot használunk és termékként 3-asmino-5^R1 R 2 N-6-halogénpiriaziinamidot kapunk. A 20 fenti reakciókat előnyösen a környezeti hőimérsóklet felett, pl. 50 C°-on, az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban kivitelezzük. 25 A találmány szerinti új eljárással előállítható eddig ismeretlen 2,4-diamino-6-íhalogén-7-X-pteridin-szárrnazékok diuretikus és szaluretikus tulajdonságokkal rendelkeznek és ily módon ödéma vagy más rendellenes folyadék és/vagy 30 elektrolit, főként nátrium- és kloridion visszatartásából eredő 'betegségek kezelésénél hasznosíthatók. A vegyületek perorális vagy parenterális adagolással hatékonynak bizonyultak, így a szokásos adagolási formákban, ,pl. laktóz- 35 zal elkevert állapotban, vagy kapszula formában perorálisan adagolhatok. Különös fontossággal bírnak a 2,4-diamino-6-halogén-7-{aminovagy szubsztituált amino)-ipteridin-származálkok, amelyeknek kiemelkedően jó diuretikus és 4< * szalurétikus hatásuk van. Az adagolás mértéke a kezelt beteg életkorától és állapotától és a kiválasztott egyedi termék hatékonyságától függ. Általában napi 50—1000 mg-os adagok a kívánt hatást kiváltják. 45 Az új vegyületek előállítására irányuló találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példák kapcsán közöljük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a leírt példákra kor- 50 látoznánlk. 1. példa: 2,4^dianiino-45 -klór-pteridin A lépés: 3-aminoJ 64dÓTpirazinairnid előállítása 25 g {0,133 mól) 3-amino-6-iklór-pirazinkarfoonsavas metilésztert 500 ml koncentrált ammóniumhiidroxidban szuszpendálunk, majd keverés közben gőzfürdőn 1 óra hosszat hevítünk. A reakciókeveréket lehűtjük, a terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 20 g 3-atnino-6-klór-pi'razinamidot nyerünk (88%), amelynek olvadáspontja 222—225 C°. Alkohol-víz-eí egyből való átikristólyosítás után a kapott tisztított termék olvadáspontja 231—232 C°. Analízis: (CgHáCWiO) Számított: C: 34,80%, H: 2,92%, N: 32,47%. Talált: C: 35,28%, H: 3,38%,, N: 32,55%. B lépés: N,!N-diimetil-N'^(3-eián-J5-klór-2-1 pirazinil)-ffoirmamidin 17,2 g (0,1 mól) 3^amino~6-klórpirazinarnidot 170 rnl dimetilformamidban szuszpendálunk, majd 17 ml ffoszfonillkloriddal kezeljük. A íreakcióelegy hőmérséklete spontán emelkedik, majd az elegyet 10 percig gőzfürdőn keverjük. Hűtés után az elegyet 1 liter jeges vízre öntjük, majd ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. 14,2 g N,NHdimetilHN'-!(3^cián-5-klóir-2-pirazinil)-formamidint (69%) nyerünk, .amelynek olvadáspontja 110—114 C°. A ciklohexánból átkristályosított termék olvadáspontja 117—119 C°. Analízis: {C8 HÖCTN 5 ) Számított: C: 45,63%, H: 3,84%, N: 33,41%. Talált: C: 45,84%, H: 3,65%, N: 33,49%. C lépés: S-ammcnß-klorpirazinonitril előállítása 4 g {0,02 mól) N,N-dimetil-!N'H(3-icián-^5-klór-2-piraziml)-iformamidint 100 rnl 5%-os vizes sósavban oldunk és gőzfürdőn 10 percig .melegítünk. Sáiiga szilárd termék válik ki a melegítés közben. A reakcióelegyet lehűtjük és a 3-!amino-6-Mór^pirazonitrOt szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A hozam 2,8 g (95%), olvadáspontja 151—153 C°. A ciklohexánból átkristályosított termék olvadáspontja 151—153 C°. Analízis: -(C 5HäClN 4 ) Számított: C: 38,86%, H: 1,96%, N: 36,25%. Talált: C: 39,33%, H: 2,24%, N: 36,73%. D lépés: 2,4^diamino-6^klórpteridin előállítása 920 mg .(0,04 g atom) fémnátxiumot 50 ml metanolban oldunk, az oldathoz 4,0 g (0,043 mól) guanidm-hidrogénkloridot adunk és az elegyet vízmentes körülmények között 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Forralás után az elegyet lehűtjük, 2,0 g (0,013 mól) 3--amino-6-lklór-pirazinonitrilt adunk hozzá és a képződött elegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált sárga színű szilárd termékét szűrjük és szárítjuk. A hozam 1,9 g (75%), olvadáspontja 295 C° (bomlik). Ezt a terméket 100 nil vízben szuszpendáljuk és minimális mennyiségű híg sósav segítségével oldatba visszük, majd szűrjük. A szűrletet híg ammóniumhidroxiddal lakmuszpapírra lúgos kémhatásra állítjuk íbe. A kivált 2,4^diamino45--klóirpteridint szűrjük, vízzel mossuk, majd etanoUal mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 295 C° {bomlik). Analízis: Í(C6 H 5 IC1N 6 ) Számított: C: 36,66%, H: 2,56%, N: 42,75%. Talált: • C: 36,76%, H: 2,65%, N: 42,33%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
