154701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diaminopteridin származékok előállítására
3 Az új eljárással előállítható 2,4-diamino-64ialogén-7-X-pteridmek közül az alábbiakat emeljük ki: 6-helyzetben halogén szubsztituensként klórt, brómot vagy jódot, X-helyén pedig az alábbi szubsztituenséket tartalmazó származékokat: hidrogénatom, klór, bróm, (rövidszénláncú) alifás-, egygyűrűs aril-(rövidszénláncú)-alifás-, (rövidszénláncú) alifás-oxi-, egygyűrűs aril-(rövidszénláncú)-alifás-oxi-, (rövidszénláncú)-alifás-tio-, egygyűrűs aril-(rövidszénláncú)-alifás-tio-, egygyűrűs aril-, (főként fenil-, alkil-szubsztituált fenil- vagy halogénezett fenil-,) vagy —NHR1 k'épletű amino-csoport, amelyben R és R1 azonosak vagy eltérőek, éspedig egyenként hidrogénatomot, egygyűrűs aril- {főként fenil-, alkil-^szubsztituált fenil- vagy halogénezett fenil-), (rövidszénláncú) alíkil-, (rövidszénláncú) cikloalifás-, szubsztituált (rövidszénláncú) alkil-csoportot (amelynek szubsztituensei foalogénatom, hidroxil-, alkoxi-, rövidszénláncú cikloalkil-, egygyűrűs aril- vagy szubsztituált egygyűrűs aril-, főként fenil-, halogénezett fenil-, rövidszénláncú alkil-fenil-, amino-, mono-vagy dialkilamino-, vagy heterociklusos [főként egygyűrűs heterociklusos, mint furil-, piridil- és hasonló csoportok] jelentenek), vagy —NRR1 szerkezete -^ (CH2 ) n amelyben n = 4—6 közötti egész szám. Azt találtuk, hogy a közbenső termékeiként használt, (III) általános képletű 3-amino-5-X-6--nalogénpirazinonitrilek az A raakcióvázlat szerint állíthatók elő. A reakcióvázlaton szereplő (IV) általános képletű 3-amino-5-X4i4ialogénpirazinamidot dimetilformaimid jelenlétében foszforilkloriddal Vagy tionilkloriddal reagáltatjuk, előnyösen hevítés közben, amikor is az (V) általános képletű N.N-dimetil l-N'-(3^cián-5-ihalogén-6-X-2--pirazinilj^foraniaimidin képződik, ezt valamely erős ásványi vagy szerves sav (mint sósav, kénsav, ímetánszulfonsav és hasonló savak) jelenlétében bidrolizálhatjuk, és így a kivánt 3--aminoj5-X-6-4halogén-pirazinolnitrilt (III általános képletű vegyület) nyerjük. A tapasztalat szerint, hogyha a kiinduló (IV) általános képletű amidlban X amino^csoportot jelent, akikor a közbenső (V) általános képletű vegyületben X szubsztituens—:N=CHN(CH3)2 csoporttá alakul, azonban a (III) iáltalános képletű termékben isimét amino-csoporttá visszaalakul, mivel a hidrolízis folyamán mind a 3-, minid az ,5-thelyzetű szubsztituensek leíhasadnak. A 3-aminoj 5-R 3 R 4 N-6-Jhalogénpirazinonitrilek (III—B) alternatív előállítása abban áll, hogy a fenti módszerrel előállított egyik nitril-származékot, vagyis a (III—A) általános k'épletű 3--^amino-5-klór (vagy Ibróm) Hhalogenpiriazinon.itrilt ammóniával, primer vagy szekunder aimin-4 nal reagáltatjuk. Ezt a reakciót a B .reakcióvázlaton szemléltetjük. Az előbbi reakciót előnyösen poláros oldószerben, mint dímetilfotrmaimidban, dimetil-5 szulfoxidban, szulfolánban vagy hasonló oldószereikiben végezzük. A reakciót környezeti hőmérsékleten is lefolytathatjuk, azonban előnyösebbnek bizonyult, ha magasabb hőmérsékleten, mint pl. 50'—120 C°-on dolgozunk, és a 10 reakció időtartaimat 10 perctől 6 óráig terjedően állítjuk be. Ez utóbbi módszer előnye az, hogy az R3 , R 4 szubsztituensek nem jelentenek szükségszerűen azonos csoportokat, mint a fentiekben említett 15 R1 és R 2 csoportok, hanem hidroxialkil-, polihidroxialkil- és amino-csoportokat is képviselhetnek. A (III) általános képletű vegyület előállítására, amelyben halogén-csoportként jódiatom áll, 20 további lehetőséget jelent az alábbiakban ismertetett módszer. 3-amino-5-Xj6-íklór (vagy bróm)-pirazinonitrilt aktívszénre felvitt palládiumkatalizátor segítségével (magnéziumoxid jelenlétében katalitikusan hidrogénezzük, és 25 így a megfelelő 3^mino-ö-Xnpirazinenitrilt kapjuk. A reakció során rövidszénláncú alkanolos közeg felhasználása előnyös. A 3-aminoH5-X-piirazinonitrilt jód és merkuriacetát felhasználásával oldószeres közegben, pl. 30 vizes dioxánfoan vagy tetrahidrofuránban 50— 10 0 C° hőmérséklettartományban 5—30 perc leforgása alatt jódozzuk és így a kívánt 3--iaimmo^5-X-6-jódpirazinonitrilt nyerjük. 35 A (IV—A) általános képletű 3"amina-5-XM>-halogénpirazinamid közbenső termékeket (amelyekben X 1 a fentiekben X szubsztituens jelentésére megadott szubsztituenséket jelenti, azzal a megszorítással, hogy rövidszénláncú alkoxi-40 vagy rövidszénláncú alkilmerkapto-csoportot nem képviselhet), előnyös módon a C reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. E reakció során a megfelelő aMl-3-iamino-i5-XMMhalogén-jpirazinoátot (VI) ammóniával reagáltatjuk. A reak-45 ciót folyékony ammóniával végezzük, kevéssel a környezeti hőmérséklet alatti vagy afeletti hőmérsékleten. Olymódon is eljárhatunk, hogy az észtert valamely iners oldószerben feloldjuk, és ammóniagázt vezetünk be az oldat felülete 50 alá. Az 5-lheIyzet!ben klór- vagy bróm-szuibsztituenst tartalmazó észtereket előnyösebben alacsonyabb hőmérsékleteken folyékony ammóniával és nem poláros oldószeres közegben reagáltatjuk, mivel ez a kívánt (IV—A) képletű amid 55 képződését elősegíti, -míg magasabb hőmérsékleti értékek és poláros oldószerek a 3,5^diamino-6-<halogénpirazidiamidok képződését segítik elő. 60 A (IV—B) általános képletű 3-ainmo^5-X"-6-halogénpirazinamid közbenső termékek (amelyben X" rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio- és R1R 2 N-csopoirtoit jelenthetnek) akként állíthatók elő, hogy (IV—C) 65 általános képletű 3-amino-5-klór (vagy bróm)-
