154656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ACTH-hatású peptidek előállítására

5 154656 6 kalmazzu'k. Ez utóbbi esetiben a dekapeptid p-nitrofenilészterét nem kell a szintézis során elkülöníteni, hanem ez az észter a magában kondenzációs re&kciólépésfoen képezhető a szabad" karboxilcsoportú dékapeptidből, p-nitrofenil és ditiklohexil-karbodiknid segítségével. A dekapeptid tehát az a^aminocsoportban védett, szabad karboxilcsoportú vagy p-nitröfenilésztercsoportú peptid alakjában kerül reagáltatásra. A tetradekapeptidet észter, előnyösen terv.butilészter vagy a-amid alakjában alkalmazzuk. A kondenzálandó peptid-reszekben jelenlevő oldallánobeli aminoicsoportokat előnyösen terc.butiloxikarbonil-csoporttal, az oldaUándbeli karboxilcsoportokat pedig tercbutilésztercsoportokkal védhetjük. Az utolsó lépésben azután a védőcsoportokat trifluorecetsav segítségével hasítjuk le a tetrakozapeptidről. lEígy további előnyös eljárásimód értelmében az első négy .aminosavat tartalmazó H-JD-Ser-Tyr-iSer-Met-OiH tetrapeptidet az 5—24. aminosavból álló sikozapeptiddel kondenzáljuk. Enné] a kondenzációnál kapcsolási módszerként előnyösen az azidmódszer alkalmazható. A tetrapeptid4üdrozid, ill. -azid -aminoesoportját előnyösen terc.butiloxikarbonil-csoipartta] védjük. Az eikozapaptid szabad alakban vagy észter, különösen tercJbutilészter, vagy pedig Pro24-amid alakjában nyerhető. Az oldallámcbeli aminoesoportok az eikozapeptidben is tercbutiloxikarbonil-csoporttal, az oldallámcbeli kariboxil-csoport .pedig tere.foutilészter-csoporttal védhető. Ha a peptid-töredékek kondenzációja útján megkaptuk az a-aminoicsoiportban és az oldalláncbeli aminocsoportokban terc.butiloxíkarboml-^csoporttal, a terminális karboxilncsoportban és az oldallániűbeli kariboxil-csoportban pedig tere.butilészter-csoporttal védett tetrakozapaptidet, akkor az összes említett védőcsoportot egyidejűleg hasíthatjuk le savas hidrolízissel, pl. trifluorecetsav segítségével. Ha a terminális kariboxil^csoport nem terc.butilészter, hanem.amidcsoport alakjában van jelen, akkor termékként a megfelelő peptidamidot kapjuk. Peptidnhidrozidokhoz pl. oly módon jutunk, hogy a terminális rövidszénláncú alkilészter-csoportot tartalmazó peptidet hidrazinbidráttal kezeljük. A találmány köre kiterjed az eljárás oly kiviteli módjaira is, amelyek során valamely, az eljárás bármely lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és csupán a végtermékig 'még hátralevő reakciólépéseket folytatjuk le, vagy pedig az eljárást valamely lépésiben megszakítjuk; kiterjed továbbá a találmány az így nyerhető közbenső termékek előállítására is. Az új vegyületeket az alkalmazott munkaimódszertől függően foázisos alakban vagy só alakjában nyerhetjük. A sókból a bázis önmagában ismert módon szabadítható fel. A bázis viszont savakkal, elsősorban gyógyászati célokra alkalmas sókat képező savakkal való reagáltatás útján sókká alakítható; ilyen sók képzésére pl. szervetlen savak, mint halogénhidrogénsavak, pl. sósav vagy brómhidrogónsav, perklórsav, salétromsav, tiociánsav, kénsavak, foszforsavak, továbbá szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, . propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, oxál-5 sav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, furnársav, almasav, borkősay, .citromsav, aszkorbíinsav, ihidroxiimaleinsav, dihidroxirnaleinsav, benztoesav, fenilecetsav, 4^aminobenzoesav, 4--íhidroxibenzoesav, antranilsav, fahéj sav, nian-10 dulasav, szalicilsav, 4-aminoszalieilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxibenzoesav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzol szulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav és szulfamilsav alkalmazhatók. 15 A találmány szerinti eljárással nyerhető peptidék a gyógyászatban gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek felhasználásra. Ezek a gyógyszerkészítmények a peptidet valamely enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szer-20 ves vagy szervetlen gyógyszerészeti vivőanyaggal kombinálva ' tartalmazzák. Vivőanyagként olyan anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek a polipeptidekkel nem reagálnak; ilyenek pl. a zselatin, tejcukor, glükóz, nátriumklorid, kemé-25 nyítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkdholok, gumi, poEalkilénglikolok, vazelinek, kolesztrin vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények pl. liofilizált alakban vagy folyékony készítmény-S0 ként oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. Ezek a készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálőszereket is tartalmazhatnak. Adhatunk 35 az ilyen készítményekhez más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. így pL kombinálhatók az ilyen gyógyszerkészítmények az ACTH-terápiában szokásos hatás-elnyújtó adalékokkal, pl. oxipolizselatinok-40 kai, polifloretinfoszfáttal, karfooximetilcellulózzal vagy a fentebb említett nehezen oldódó fémvegyületekkel, különösen a cink foszfátjaival, pirofoszfátjával vagy hidroxidjával is, •*5 Az új peptideket a hatás elnyújtésa céljából aminosav-jpolimerizátumokkal vagy -kopoíimerizátumokkal, különösen a túlnyomórészt savanyú a-aminosavakból, mint L-, D- vagy D,L-konfigurációjú glutaminsiaviből vagy aszparaginsavból felépülő ilyen származékokkal képzett komplex-termékekké is átalakíthatjuk. Az említett polimerizátumok és kopolirnerizátumok oldalláncaikban szabad karboxilcsoportokat tartalmaznak, terminális kariboxilcsoportjuk pedig szabad vagy funkcionálisan át lehet alakítva, pl. észtercsoport vagy pedig helyettesítetlen vagy szénhidrogéngyökökkel, különösen orövidszénláncú alkilgyökökkel helyettesített amidcsoport alakjában. Az ilyen polimerizátumok molekulasúlya 1000 és 100 000 között, előnyösen 2000 és 15 000 között lehet. Az ilyen készítmények előállítására* célszerűen valamely víziben oldódó, fiziológiai szempontból elviselhető, sót, pl. nátrium- vagy ammóniuim'sót, vagy pedig valamely 65 szerves bázissal, mint trietilaminnal, prokainnai, 3