154655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszerek előállítására
154655 11 12 chondriumokhoz, az agy, ill. máj enzimaktivitása praktikusan teljesen gátolt már 5 x 10~6 M koncentráció alkalmazása esetén, míg a d-módosulat ilyen mértékű gátlást csak 10~3 , tehát mintegy 500-szor nagyobb koncentrációban ad. (A táblázatban a megfelelő értékeket *-gal jelöltük meg.) Hasonló összefüggést látunk in vivo kísérletékben is. Már 10 mg/kg 1-módosulat igen jelentős gátlást okoz agyban és májban egyaránt, míg a d-módosulatból 5—10-szeres mennyiség szükséges ugyanilyen hatás kifejtéséhez. Meghatároztuk a patkányagy MAO aktivitását napi 5 mg/kg 1-, ill. d-módosulat egy hónapi adagolása után. Azt találtuk, hogy ilyen adagolás mellett a hatás kumulálódik és a MAO aktivitás az 1-módosulat esetében a kontroll érték 11,3%-ra, a dntnódosulatnál pedig 21,3%-ra lecsökken. 2. d-Fenil-izopropil-metilaminból kiindulva az első példában megadott módszerrel d-fenil-izopropil-metil-propinilamint kapunk. Fp.: 1,0 Hgmm-en 97—100 C° n2 ° D = 1,5180. Klórhidrát. Op.: 131,5 C°. (a)2 ° D =+11,5. Cl' számított 15,6%. Talált 15,6%. N számított 6,2%, Talált 6,05%. 3. 29,7 g (0,2 mól) 1-fenilizopropil-metilaminhoz 10 g (0,1 M) 1,3-dibróm-propánt csepegtetünk. Ezután az elegyet 100 C°-on melegítjük 7 órán át. A reakciókeveréket szobahőfokra hűtjük és 5%,-os HCl-ben feloldjuk. A savas oldatot kétízben kivonatoljuk éterrel, majd 40%-os nátronlúggal meglúgosítjuk. A lúgosítás hatására olaj válik ki, melyet elválasztunk a vizes résztől és a vizes részt még háromszor extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatokat egyesítjük az elválasztott olajjal és vízmentes káliumkarbonáton megszárítjuk. A megszárított oldatot dekantálással vagy szűréssel elkülönítjük a káliumkarbonáttól és utána bepároljuk. A maradék barna olajhoz keverés közben 120 ml 40%-os nátronlúgot és 70 ml benzoilkloridot csurgatunk keverés közben a le nem reagált fenüizopropil-metilamin benzoilezése céljából. A két anyagot párhuzamosan adagoljuk 30—45 percen át, miközben a hőfok 50—60 C°-ra melegszik. Utána az elegyet 50—60 C°-on keverjük 1 órán át, majd lehűtjük szobahőfokra. Az oldathoz benzolt adunk, majd a vizes és benzolos fázist elválasztjuk. A benzolos oldatot 5%os HCl-el kivonatoljuk; az 1-fenilizopropil-N-metil-2-brómpropenilamin a vizes sósavba oldódik át, míg az N-benzoil-fenilizo-propil-metilamin a benzolos oldatban marad és a benzol ledesztillálásával kinyerhető. Vizes sósavval melegítve a fenilizopropil-metilamin visszanyerhető. A sósavas oldatot ezután meglúgosítjuk és a kiváló fenilizopropil-N-metíl-2-brómpropenilamint benzollal kivonatoljuk. A benzolos oldatot káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. A termék l-fenilizopropil-N-metil-2-brómpropenilamin, amely 1 Hgmm nyomáson 100—101 C°-on forr. 10,9 g l^fenilizopropil-N-metil-2-brómprope-10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 nilamint feloldunk 160 ml alkoholban és 20 ml 50%( -os vizes 'káliumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az alkoholt ledesztilláljük, majd a maradékhoz vizet adunk és benzollal kivonatoljuk. A benzolos oldatot K2 C0 3 -on megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 5 Hgmm nyomáson 104—110 C°-on 1-fenilizopropil-N-metil-propinilamin főparlatot gyűjtünk. A törésmutató nao,4 D — 1,5180. A bázisból vízmentes sósavas alkohollal klórhidrátot állítunk elő, melyet alkohol-éter elegyből kristályosítunk. Op.: 131-431,5 C°. Elemzés: Számított: Talált: c% 69,8 69,2 (apD^ H% 7,66 7,80 N% 6,26 6,05 or«/,, 16,30 16,40 —10,9 4. 2:9,8 g d^fenilizopropil^N-metilamint és 14 g propargilaldehidet feloldunk 100 ml alkoholban. 7 g apróra vágott alumíniumfóliát alkohollal zsírmentesre öblítünk, majd 2 g szublimát és 30 g konyhasó 30 ml vízzel készített oldatát öntjük rá. Az anyag melegszik, gázfejlődés indul meg. 6—8 perc múlva leöntjük róla az oldatot és az alumíniumfóliát vízzel kimossuk. Az így nyert alumíniumot keverés és hűtés köziben a fent készített oldathoz adagoljuk úgy irányítva a hűtést, hogy a hőfok 15—30 C legyen. Ezután az elegyet 24 órán át keverjük, majd 60 ml 40%-os nátronlúgot adunk hozzá és további 1 órán át keverjük. A két réteget elválasztjuk és a vizes részt háromszor kivonatoljuk benzollal. A (benzolos kivonatokat egyesítjük az alkoholos résszel és foeparoljuk. Ekkor egy olajos és egy vizes réteg keletkezik, melyet szétválasztunk és a vizes részt benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatokat egyesítjük az olajjal, K2C0 3 -on megszárítjuk és a benzolt kidesztilláljúk. A maradékot vákuumban 5 Hgmm nyomáson desztillálva, d-feniÜzopropil-N-metil-propinilamin főparlatot nyerünk, amely 103— 110 iC°-on desztillál. Törésmutató n20 ' 4 D=l,5175. Klórhidrát Op.: 131,5 C°. (a)20 D = +10,9. 5. 28,7 g 1-fenilizopropil-metálammt feloldunk 160 ml dioxániban, majd 12 g para-formaldehidet és 2 g Cu2'Cl2-t szórunk az oldatba. Ezután keverés köziben acetiléngázt vezetünk be miközben az elegyet 80 C°-ra melegítjük 30 órán át. A reakcióelegyet ezután Ibepároljuk, a maradékot vízzel kimossuk és a nyert olajat vákuumban frakcionáljuk 5 Hgmm nyomáson. 102—-107 C°-íg 10,1 g 1-íenilizopropil-N-metil-propinilamint nyerünk. n20 ' 4 D =l,5182 l . Klórhidrát op.: 141 C°. (a)20 D= —11,1. 6. 50 g 1-fenü-izopropil-metil-propinil-amin-Mórhidrátot 50 g laktózzal homogenizáljuk, majd brikettező gépen briketteket készítünk be-6
